「醍醐音」之王曉稼教授：溫故知新，且看Giredestrant如何改變HR陽性乳腺癌治療格局

HR+乳腺癌是所有乳腺癌中占比最高的亞型，在中國乳腺癌患者中HR+乳腺癌約占60%左右。總體而言，HR+乳腺癌生長緩慢，預后相對良好，與其他亞型相比可以長時間帶瘤生存，加之內分泌治療效果不錯，所以臨床實踐中HR+乳腺癌患者占絕大部分，也是臨床醫生重點關注的患者人群。

不過，目前臨床中可用的內分泌治療藥物相對較少，主要包括選擇性雌激素受體調節劑（SERM，如三苯氧胺）、芳香化酶抑制劑（AI）和SERD（如氟維司群）。在HR+乳腺癌治療中，必須要聯合一種與雌激素信號通路相關的內分泌治療藥物。這也導致HR+乳腺癌后線治療時可選擇的藥物相對較少，可能要選擇既往使用過的內分泌治療藥物。

此外，很多HR+乳腺癌患者在經AI或氟維司群治療失敗后可能會出現ESR1等基因突變，在CDK4/6抑制劑治療失敗后甚至會出現更多通路的突變，而且基因突變豐度往往較高，這些都給后續內分泌治療方案的選擇帶來困難。如MAINTAIN研究1顯示，換用CDK4/6抑制劑后有效性明顯下降，只有6~8個月的時間。

通過二代測序等基因檢測工具獲得突變通路及豐度的信息，選擇針對性的靶向藥物，聯合內分泌治療才能使得這部分患者有更佳的生存獲益。不過，只改變一種藥物，實際臨床中HR+晚期乳腺癌的治療并不能得到更好的滿足，如果可以的話最好能夠在換個靶向藥物的同時也更換一種新的內分泌治療藥物。

目前Giredestrant等新型口服SERD藥物已成為臨床研究的熱點。因為AI之后，氟維司群是單藥內分泌治療中非常重要的選擇，然而肌肉注射存在一定的局限性：首先，兩側臀部打針會給患者帶來焦慮，導致依從性較差；其次，沒有達到真正的有效劑量，用藥劑量從250mg增加至500mg，患者血藥濃度仍然相對較低，給藥1個月后才能達到穩態血藥濃度2。所以，新型口服SERD藥物有望滿足目前的臨床需求。

Giredestrant（GDC-9545）是一種高效的非甾體口服SERD，通過與ER強效結合，導致ER無法激活靶向基因的轉錄，并促使ER蛋白降解，從而更徹底地阻斷ER信號傳導，抑制腫瘤細胞增殖3。

臨床前研究顯示，Giredestrant暴露劑量6倍于氟維司群，30mg能達到接近完全ER結合（>90%）, 這充分顯示其完全拮抗特征且可作用于與耐藥相關的ER突變2??。Giredestrant支持每日一次口服給藥，且在30mg劑量下，患者耐受性良好，并顯示出良好的臨床獲益。

CoopERA研究???和acelERA研究1?是Giredestrant的兩項關鍵性研究。coopERA是在ER+/HER2-未經治療的絕經后的早期乳腺癌新輔助治療中使用Giredestrant聯合哌柏西利對比阿那曲唑聯合哌柏西利的一項隨機II期的研究。

研究共納入了221例ER+/ HER2-未經治療的絕經后乳腺癌患者，基線ki67≥5%。患者1:1隨機至Giredestrant組與阿那曲唑組。Giredestrant組接受2周Giredestrant單藥新輔助治療后再行16周的Giredestrant聯合哌柏西利新輔助治療；阿那曲唑組接受2周阿那曲唑新輔助治療后再行16周的阿那曲唑聯合哌柏西利新輔助治療。主要研究終點是中心評估的第2周ki67較基線的改變。

今年ASCO更新了coopERA BC最終分析數據?，結果顯示第2周時觀察到的Giredestrant對Ki67的抑制作用大于阿那曲唑（Ki67較基線下降幾何平均值分別為75% vs 67%），P值為0.0433，結果有統計學意義，研究達到主要終點。Ki67較基線下降幾何平均值在加用哌柏西利后手術時得以維持（81% vs 74%）。安全性數據與Giredestrant的已知安全性特征一致，兩組不良事件（AE）發生率相似。這是第一項隨機對照研究證實Giredestrant療效較優于阿那曲唑。

此次ESMO上公布了coopERA生物標志物亞組分析的結果?，在多個臨床亞組中，相較于阿那曲唑組，Giredestrant治療2周可顯著降低Ki67，尤其是在臨床高風險人群，如AJCC較高分期（Ki67較基線下降百分比幾何平均值74.3% vs 61.7%）、臨床淋巴結陽性（79% vs 59.3%）和 PgR 陰性（60.1% vs 39%）等高風險特征的腫瘤亞組中。

圖1 coopERA生物標志物亞組分析中第2周Ki67變化結果

正如預期，Giredestrant較阿那曲唑顯著降低ER蛋白水平（-42% vs 32%），且Giredestrant組的PgR蛋白水平較阿那曲唑組有更大的下降趨勢（-48% vs -42%）。此外，在具有高風險特征（G3，cN1+）的腫瘤中觀察到與阿那曲唑相比，Giredestrant降低ER通路活性的趨勢更強（G3亞組：ER活性評分變化分別為-0.88 vs -0.64；cN1+亞組：-0.77 vs -0.63）。這些數據為進一步評估Giredestrant在ER+乳腺癌輔助階段的治療提供了依據。

圖2 coopERA生物標志物亞組分析中第2周ER/PgR蛋白水平變化結果

圖3 coopERA生物標志物亞組分析中ER活性評分變化結果

acelERA研究是一項在既往經治ER+/HER2–局部晚期或轉移性乳腺癌（LA/mBC）患者中比較Giredestrant與醫生選擇的內分泌單藥治療的II期研究。共入組303名LA/mBC患者，既往接受過1線或2線全身治療，主要研究終點是研究者評估的無進展生存期（PFS）。

今年ESMO發布了acelERA BC研究的初步分析結果1?。約39%的患者基線有ESR1突變；71%的患者既往經過1線的治療。對照組中75%的患者接受醫生選擇的內分泌單藥氟維司群治療，中位隨訪7.89個月，Giredestrant組與醫生選擇的內分泌單藥治療組研究者評估的中位PFS分別為5.6個月和5.4個月，HR 是0.81，盡管PFS未達到統計學意義，但數值上略高于醫生選擇的內分泌單藥治療組。而且Giredestrant組在CDK4/6抑制劑經治（HR 0.8）、氟維司群經治（HR 0.65）、有內臟疾病（HR 0.77）的患者中有更好的獲益。

圖4 acelERA BC研究中研究者評估的PFS結果

值得關注的是，在ESR1突變的人群中（AI耐藥人群），兩組的中位PFS分別為5.3個月和3.5個月，HR 0.60，在數值上有顯著改善。而且，Giredestrant組的次要療效終點臨床獲益率（CBR，31.8% vs 21.1%）和客觀緩解率（ORR，12.6% vs 7.2%）在數值上優于醫生選擇的內分泌單藥治療組。

此外，在安全性方面，Giredestrant耐受性良好，安全性與對照組相當，且與已知的內分泌治療風險一致。各組間3/4級治療相關不良事件（TRAE）、嚴重AE和因 AE停藥的發生率均衡。總體而言，晚期后線HR+乳腺癌存在明顯的異質性，而內分泌單藥療效是有限的。

所以acelERA研究結果盡管并不盡如人意，但療效仍觀察到數值上的延長，尤其在ESR1突變人群中療效趨勢更加明顯，且安全性更好，為今后的研究設計提供了依據。

圖5 acelERA研究次要療效終點結果

口服SERD一直是大家的關注熱點。雖然近期也有部分藥物階段性研究報告了陰性結果，但SERD藥物本身仍然布局繁多，在乳腺癌中的療效總體依然值得期待。總體而言，多個口服SERD都在研發中，包括羅氏Giredestrant、AZ Camizestrant、賽諾菲 Amcenestrant、Radius Elacestrant及禮來Imlunestrant，且布局HR+/HER2-乳腺癌治療各個階段，如輔助治療、晚期一線和晚期2線+治療。

目前Radius的Elacestrant是第一個在CDK4/6抑制劑經治2線+患者中取得陽性結果的口服SERD。在2021年SABCS年會公布的EMERALD研究11中，意向性治療（ITT）和ESR1突變人群達到了co-Primary endpoint，PFS獲益主要由ESR1突變人群驅動，Elacestrant與對照組的中位PFS分別為3.8個月和1.9個月，Δ1.9個月。目前Elacestrant已經遞交FDA，獲得優先審評，但并未看到往一線或者輔助階段研發的計劃，且在中國暫無上市計劃。

今年8月，賽諾菲突然公布終止其口服SERD Amcenestrant的全部臨床研發計劃，此決定是基于AMEERA-5研究（一線Amcenestrant+哌柏西利vs來曲唑+哌柏西利）獨立數據監查委員會（IDMC）發現Amcenestrant聯合哌柏西利組并未達到研究繼續的預設邊界12。

而今年ESMO公布的AMEERA-3研究13結果顯示，ITT人群中位PFS的HR為1.05，Δ -0.1個月；此外，新輔助的AMEERA-4研究1?（Amcenestrant vs AI）也未達到首要研究終點。基于以上所有，賽諾菲叫停了Amcenestrant的全球臨床開發計劃。不過這并不會影響Giredestrant研發的信心。

Giredestrant與Amcenestrant雖然都是口服SERD，但在幾個關鍵方面有所不同：首先效力方面，Giredestrant比Amcenestrant具有更高的臨床前效力；其次藥物相互作用（DDI）方面，I期研究發現Amcenestrant與哌柏西利之間存在臨床相關的DDI，在后續的AMEERA-5研究中Amcenestrant劑量因與哌柏西利的DDI從標準的400mg減少至200mg，其療效必然大打折扣；

而Giredestrant，以及AZ和禮來的口服SERD均與哌柏西利無DDI；第三療效方面，乳腺癌新輔助的CoopERA隨機2期研究達到了其主要終點，與AI相比，Giredestrant 2周的 Ki-67下降更顯著，聯合哌柏西利后，Ki-67的抑制作用維持至手術時；

在乳腺癌晚期2線+的acelERA BC研究中Giredestrant vs 內分泌單藥治療的HR為0.81，ESR1突變人群HR為0.60，盡管不同研究研究設計和基線特征并不相同，應謹慎解讀研究的交叉解讀，期待后續口服SERD的表現。

正如之前談到的，不同口服SERDs結局各有不同。總體來說，我們對新型口服SERD還是充滿期待，目前Elacestrant已經獲得了FDA優先審查資格，希望不久的將來Giredestrant能帶來更好的消息。

而且，作為輔助領域唯一一個還在開展研究的口服SERD，期待Giredestrant更多精彩數據披露。總體而言，新型口服SERD以不可阻擋之勢而來，曙光已現，方興未艾，有望改變HR+乳腺癌的治療格局，為患者帶來新希望。