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  • 愛硒健康網丨癌癥腫瘤治療助手

    NKT細胞療法延遲EGFR靶向藥耐藥,腫瘤降期并手術

    一個晚期肺腺癌患者,先是接受化療和貝伐單抗治療,隨后又接受了吉非替尼和NKT細胞輸注治療。奇跡發生了:患者獲得了手術機會,腫瘤降期,實現了長期生存。今天癌度給大家詳細介紹下這個案例1的治療歷程。

    晚期肺腺癌患者的治療歷程

    2017年9月,一名34歲的男性因為喘息和胸悶轉診至北京大學人民醫院。胸部CT顯示右肺門有一個22×18毫米的腫塊,縱膈淋巴結腫大(最大短徑16毫米),右胸腔積液(深度5.2厘米),左肺有三個小結節(圖1Aa)。

    在超聲引導下,患者進行了經支氣管針吸活檢,隨后進行了免疫組化檢查,患者的腫瘤顯示為分化不良的肺腺癌,診斷為第四期(T4N3M1a)。

    第一階段治療:化療和貝伐單抗

    患者首先用的治療方案是化療和抗血管生成靶向藥貝伐單抗,每三個星期為一周期,每一周期用培美曲塞1克+順鉑140毫克+貝伐單抗600毫克,共持續七個周期。

    這個方案的效果如何呢?2018年2月胸部CT顯示右下肺結節縮小至14×11毫米,縱膈淋巴結仍是腫大,不過最大短徑減少至6毫米,右胸膜局部增厚(圖1Ab)。療效評價為部分緩解(PR),患者的喘息和胸悶癥狀明顯改善。

    第二階段治療:EGFR靶向藥吉非替尼

    在化療期間,患者腫瘤的基因檢測發現了EGFR 19號外顯子缺失,因此患者從2018年3月開始服用吉非替尼,每天一次,每次250毫克。

    8周后隨訪時,胸部CT顯示右下肺結節繼續縮小(14×8毫米),縱隔內已經沒有明顯腫大的淋巴結,右胸膜局部增厚(圖1Ac)。療效被評價為疾病穩定(SD)

    第三階段治療:吉非替尼聯合NKT細胞輸注治療

    隨后,患者參加了吉非替尼聯合NKT細胞治療的臨床試驗(注冊號:ChiCTR-IIR-17013471)。

    2019年7月,經過三個細胞治療周期(每4個星期為一個周期,每星期輸注細胞兩次)后,患者的PET-CT檢查顯示右下肺結節繼續縮小(12×8mm),18F-氟脫氧葡萄糖代謝輕微增加,說明腫瘤組織可能還是活躍的(圖1Ad)。重新評估療效,依然是疾病穩定。不良事件包括1級肝功能異常。

    第四階段治療:手術切除

    2019年8月,患者接受了胸腔鏡下的右下葉腫瘤楔形切除術。病理結果顯示,腫瘤大小為12×8mm,病灶殘留浸潤性腺癌,右側胸膜纖維組織增生伴玻璃體變性,無明確的惡性病變,無淋巴結轉移。此時該患者腫瘤被評估為T1N0M0的IA期,也就是說,經過這一系列的治療,患者的腫瘤從第四期降期為IA期

    第五階段:吉非替尼聯合NKT細胞輸注維持治療

    2020年1月,由于COVID-19大流行,患者不得不停止了NKT細胞輸注,但吉非替尼治療仍在繼續。此后,腦部未見轉移,但在肺部發現有多個轉移性小腫瘤的跡象(圖1Ae)。

    2020年3月,患者癌胚抗原水平升高了(72.0 ng/ml),表明疾病正在進展。隨后患者恢復了NKT細胞輸注。

    2020年6月,患者的療效評估為疾病穩定(圖1Af)。

    最近一次訪問是2021年7月,患者總體感覺良好,沒有不良反應,療效依然是疾病穩定(圖1Ag)。到目前為止,患者繼續接受吉非替尼聯合NKT細胞輸注作為維持治療。

    圖1. 晚期肺腺癌患者的治療歷程

    從2017年確診癌癥至今,到現在已有五年多。患者嘗試了多種療法,終于獲得了手術機會,腫瘤降期,實現了長期生存。

    圖2. 患者腫瘤大小和血清學標志物隨時間變化圖

    什么是NKT細胞?

    說起能殺死腫瘤的細胞,比較常見的是CD8 殺手T淋巴細胞。其實我們體內還有另一類細胞“殺手”,它們沒有CD8 殺手T細胞那么常見,但是卻不容小覷,這類細胞就是NKT細胞,全名是自然殺傷性T細胞。它們同時呈現出T和NK細胞的特征,結合了兩類細胞的優勢:T淋巴細胞強大的特異的抗腫瘤活性和NK細胞的不受限制識別異常細胞的本事。

    研究證實,NKT細胞對各種惡性腫瘤,包括白血病和實體瘤,都能發揮細胞毒性。

    此外,NKT細胞在體外擴增比較有效,這對于它們用于腫瘤免疫治療中比較有用:在體外用多種細胞因子對人體血液里的淋巴細胞進行培養,篩選出能殺傷腫瘤的NKT細胞,輸注進患者體內進行治療。

    NKT細胞療法有望延遲EGFR靶向藥耐藥

    吉非替尼是臨床常使用的EGFR靶向藥之一,對EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患者有良好的療效。然而,獲得性耐藥一直是EGFR 靶向藥治療的一個致命弱點。因此,研究者們一直在探索解決靶向藥物耐藥問題的辦法,比如結合化療、抗血管生成劑和免疫療法。

    這名患者先是接受了化療聯合貝伐單抗的治療,然后接受吉非替尼聯合NKT輸注細胞的治療,成功切除了右肺腫瘤,腫瘤降期,長期生存。這個病例提供了一個潛在的有效策略:用NKT細胞療法,延遲EGFR靶向藥獲得性耐藥,延長肺癌患者的生存期,并且沒有出現嚴重的免疫相關不良事件。

    該患者的治療反應良好可能有如下原因:首先,患者對化療和貝伐單抗的抗血管生成治療反應良好;其次,在吉非替尼靶向治療后,患者的腫瘤負荷下降到一個低點;更重要的是,患者體內與腫瘤相關的免疫抑制環境得到了極大的改變,因此,被輸注的NKT細胞更容易保持其對腫瘤細胞的細胞毒性。研究者認為盡管其機制仍不清楚,NKT細胞治療對改善患者的病情有重要作用。

    不同的治療方法會導致不同的優勢腫瘤亞克隆,所以多樣化的治療策略能為患者提供了持久的臨床效益。化療聯合貝伐單抗,然后用吉非替尼聯合NKT細胞進行序貫治療,大大延緩了該患者的靶向藥物耐藥時間,同時增強了抗腫瘤免疫反應,為手術治療提供了條件,取得了較好的臨床效果。

    希望這次的病例介紹能給大家一些啟發,多了解抗癌知識,同醫生咨詢和商量,確定最佳的聯合治療方案!同時癌度提醒大家,細胞療法這個市場亂象叢生,騙局很多,如果想要嘗試細胞療法,務必要注意。

    參考文獻

    1. Yu, W. et al. Role of allogeneic natural killer T cells in the treatment of a patient with gefitinib-sensitive lung adenocarcinoma. Immunotherapy (2022) doi:10.2217/ imt-2022-0178.

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