一個晚期肺腺癌患者，先是接受化療和貝伐單抗治療，隨后又接受了吉非替尼和NKT細胞輸注治療。奇跡發生了：患者獲得了手術機會，腫瘤降期，實現了長期生存。今天癌度給大家詳細介紹下這個案例1的治療歷程。

晚期肺腺癌患者的治療歷程

2017年9月，一名34歲的男性因為喘息和胸悶轉診至北京大學人民醫院。胸部CT顯示右肺門有一個22×18毫米的腫塊，縱膈淋巴結腫大（最大短徑16毫米），右胸腔積液（深度5.2厘米），左肺有三個小結節（圖1Aa）。

在超聲引導下，患者進行了經支氣管針吸活檢，隨后進行了免疫組化檢查，患者的腫瘤顯示為分化不良的肺腺癌，診斷為第四期(T4N3M1a)。

第一階段治療：化療和貝伐單抗

患者首先用的治療方案是化療和抗血管生成靶向藥貝伐單抗，每三個星期為一周期，每一周期用培美曲塞1克+順鉑140毫克+貝伐單抗600毫克，共持續七個周期。

這個方案的效果如何呢？2018年2月胸部CT顯示右下肺結節縮小至14×11毫米，縱膈淋巴結仍是腫大，不過最大短徑減少至6毫米，右胸膜局部增厚（圖1Ab）。療效評價為部分緩解（PR），患者的喘息和胸悶癥狀明顯改善。

第二階段治療：EGFR靶向藥吉非替尼

在化療期間，患者腫瘤的基因檢測發現了EGFR 19號外顯子缺失，因此患者從2018年3月開始服用吉非替尼，每天一次，每次250毫克。

8周后隨訪時，胸部CT顯示右下肺結節繼續縮小(14×8毫米)，縱隔內已經沒有明顯腫大的淋巴結，右胸膜局部增厚（圖1Ac）。療效被評價為疾病穩定（SD）。

第三階段治療：吉非替尼聯合NKT細胞輸注治療

隨后，患者參加了吉非替尼聯合NKT細胞治療的臨床試驗（注冊號：ChiCTR-IIR-17013471）。

2019年7月，經過三個細胞治療周期（每4個星期為一個周期，每星期輸注細胞兩次）后，患者的PET-CT檢查顯示右下肺結節繼續縮小（12×8mm），18F-氟脫氧葡萄糖代謝輕微增加，說明腫瘤組織可能還是活躍的（圖1Ad）。重新評估療效，依然是疾病穩定。不良事件包括1級肝功能異常。

第四階段治療：手術切除

2019年8月，患者接受了胸腔鏡下的右下葉腫瘤楔形切除術。病理結果顯示，腫瘤大小為12×8mm，病灶殘留浸潤性腺癌，右側胸膜纖維組織增生伴玻璃體變性，無明確的惡性病變，無淋巴結轉移。此時該患者腫瘤被評估為T1N0M0的IA期，也就是說，經過這一系列的治療，患者的腫瘤從第四期降期為IA期。

第五階段：吉非替尼聯合NKT細胞輸注維持治療

2020年1月，由于COVID-19大流行，患者不得不停止了NKT細胞輸注，但吉非替尼治療仍在繼續。此后，腦部未見轉移，但在肺部發現有多個轉移性小腫瘤的跡象（圖1Ae）。

2020年3月，患者癌胚抗原水平升高了（72.0 ng/ml），表明疾病正在進展。隨后患者恢復了NKT細胞輸注。

2020年6月，患者的療效評估為疾病穩定(圖1Af）。

最近一次訪問是2021年7月，患者總體感覺良好，沒有不良反應，療效依然是疾病穩定（圖1Ag）。到目前為止，患者繼續接受吉非替尼聯合NKT細胞輸注作為維持治療。

圖1. 晚期肺腺癌患者的治療歷程

從2017年確診癌癥至今，到現在已有五年多。患者嘗試了多種療法，終于獲得了手術機會，腫瘤降期，實現了長期生存。

圖2. 患者腫瘤大小和血清學標志物隨時間變化圖

什么是NKT細胞？

說起能殺死腫瘤的細胞，比較常見的是CD8 殺手T淋巴細胞。其實我們體內還有另一類細胞“殺手”，它們沒有CD8 殺手T細胞那么常見，但是卻不容小覷，這類細胞就是NKT細胞，全名是自然殺傷性T細胞。它們同時呈現出T和NK細胞的特征，結合了兩類細胞的優勢：T淋巴細胞強大的特異的抗腫瘤活性和NK細胞的不受限制識別異常細胞的本事。

研究證實，NKT細胞對各種惡性腫瘤，包括白血病和實體瘤，都能發揮細胞毒性。

此外，NKT細胞在體外擴增比較有效，這對于它們用于腫瘤免疫治療中比較有用：在體外用多種細胞因子對人體血液里的淋巴細胞進行培養，篩選出能殺傷腫瘤的NKT細胞，輸注進患者體內進行治療。

NKT細胞療法有望延遲EGFR靶向藥耐藥

吉非替尼是臨床常使用的EGFR靶向藥之一，對EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患者有良好的療效。然而，獲得性耐藥一直是EGFR 靶向藥治療的一個致命弱點。因此，研究者們一直在探索解決靶向藥物耐藥問題的辦法，比如結合化療、抗血管生成劑和免疫療法。

這名患者先是接受了化療聯合貝伐單抗的治療，然后接受吉非替尼聯合NKT輸注細胞的治療，成功切除了右肺腫瘤，腫瘤降期，長期生存。這個病例提供了一個潛在的有效策略：用NKT細胞療法，延遲EGFR靶向藥獲得性耐藥，延長肺癌患者的生存期，并且沒有出現嚴重的免疫相關不良事件。

該患者的治療反應良好可能有如下原因：首先，患者對化療和貝伐單抗的抗血管生成治療反應良好；其次，在吉非替尼靶向治療后，患者的腫瘤負荷下降到一個低點；更重要的是，患者體內與腫瘤相關的免疫抑制環境得到了極大的改變，因此，被輸注的NKT細胞更容易保持其對腫瘤細胞的細胞毒性。研究者認為盡管其機制仍不清楚，NKT細胞治療對改善患者的病情有重要作用。

不同的治療方法會導致不同的優勢腫瘤亞克隆，所以多樣化的治療策略能為患者提供了持久的臨床效益。化療聯合貝伐單抗，然后用吉非替尼聯合NKT細胞進行序貫治療，大大延緩了該患者的靶向藥物耐藥時間，同時增強了抗腫瘤免疫反應，為手術治療提供了條件，取得了較好的臨床效果。

希望這次的病例介紹能給大家一些啟發，多了解抗癌知識，同醫生咨詢和商量，確定最佳的聯合治療方案！同時癌度提醒大家，細胞療法這個市場亂象叢生，騙局很多，如果想要嘗試細胞療法，務必要注意。

參考文獻

1. Yu, W. et al. Role of allogeneic natural killer T cells in the treatment of a patient with gefitinib-sensitive lung adenocarcinoma. Immunotherapy (2022) doi:10.2217/ imt-2022-0178.

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本