維生素C在癌癥治療中的應用已久,早在上個世紀70年,回顧性研究已表明靜脈輸注大劑量維生素C可延長某些晚期癌癥患者的總生存期(OS)1?2。
后續研究對維生素C聯合化療的安全性進行了肯定3,臨床前研究也提示維生素C可與化療或免疫治療協同發揮抗癌效果???,基于上述背景,中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊開展了一項大型前瞻性III期臨床研究VITALITY試驗,對大劑量維生素C在轉移性結直腸癌(mCRC)中的治療應用進行了評估?,研究結果發表于Clinical Cancer Research(IF:13.801),醫脈通整理如下。
既往研究表明,大劑量維生素C可以選擇性殺傷存在KRAS或BRAF突變的人CRC細胞,并抑制Apc/KRAS G12D突變型小鼠的結直腸癌的生長。研究者在既往研究中已證實大劑量維生素C和奧沙利鉑在腫瘤細胞系以及動物模型中可發揮協同抗腫瘤作用。然而迄今為止,尚無大型III期研究對維生素C聯合化療在mCRC中的應用進行評估,因此,研究者設計了VITALITY研究中,旨在評估大劑量維生素C聯合FOLFOX±貝伐珠單抗對比FOLFOX±貝伐珠單抗作為mCRC一線治療的有效性和安全性。
VITALITY研究是在中國14個中心進行的一項隨機、多中心、III期臨床試驗,主要納入標準為年齡18-75歲、ECOG狀態評分0-2分且未經治療的IV期不可切除結直腸癌患者,需確保患者的6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G6PD)表達水平正常且器官功能良好。既往接受輔助化療或新輔助化療的患者也可入組,但需在隨機分組前至少12個月完成相關治療。
患者隨機(1:1)分配至對照組(mFOLFOX6±貝伐珠單抗:奧沙利鉑 85 mg/m2,d1;亞葉酸鈣400 mg/m2,d1;5-FU 400 mg/m2,d1并繼以2400 mg/m2持續輸注46-48小時;貝伐珠單抗 5 mg/kg,d1;q2w)或試驗組(維生素C+mFOLFOX6±貝伐珠單抗:維生素C 1.5 g/kg靜脈注射3h,d1-3;FOLFOX±貝伐珠單抗方案同對照組;
q2w)接受治療,治療持續12個周期或直至疾病進展、毒性不可耐受或患者撤回知情同意。經12個周期的治療后,患者可與研究人員溝通以確定是否進行維持治療。研究的主要終點為無進展生存期(PFS),次要終點包括OS、客觀緩解率(ORR)和安全性。探索性終點包括RAS表達狀態與大劑量維生素C抗腫瘤活性之間的相關性評估等。
2017年至2019年間,研究共納入442例患者,對照組和試驗組均包括221例患者,并均被納入意向治療(ITT)人群進行結果分析。患者基線特征如表1所示,兩組間維持了較好的基線平衡性。
表1. 患者基線特征
截至數據分析時間,患者的中位隨訪時間為24.5個月,兩組的中位治療持續時間均為4.5個月,試驗組和對照組分別有70例和69例患者接受了維持治療。
PFS分析
如圖1,試驗組和對照組中,ITT人群的中位PFS分別為8.6個月(95%CI,7.7-10.0)和8.3個月(95%CI,7.9-9.1),試驗組存在PFS改善的趨勢,但差異未顯示統計學意義(HR=0.86;95%CI 0.70-1.05;P=0.1)。
圖1. ITT人群的PFS分析
研究者基于患者RAS或BRAF狀態進行了預設的亞組分析,分析結果如圖2所示。對于RAS突變型患者,試驗組的對照組的中位PFS分別為9.2個月和7.8個月,試驗組顯著優于對照組(HR=0.67;95%CI,0.50-0.91;P=0.01)。進一步的多因素分析表明,化療中添加大劑量維生素C是RAS突變型患者PFS改善的獨立影響因素(HR=0.64;95%CI,0.47-0.87;P=0.004)。
圖2. RAS突變型患者的PFS亞組分析
次要終點分析
如圖3所示,試驗組和對照組中,ITT人群的中位OS分別為20.7個月和19.7個月(HR=1.04;95%CI,0.81-1.33;P=0.7)。對于RAS突變型患者,試驗組患者的中位OS雖然優于對照組,但差異并無統計學意義(20.2個月 vs. 16.8個月;HR=0.79;95%CI,0.55-1.13;P=0.2)。
圖3. ITT人群的OS分析
兩組患者的疾病緩解情況如表1所示,根據RECIST v1.1,試驗組和對照組的ORR分別為44.3%和42.1%,均為部分緩解(PR),疾病控制率(DCR)分別為84.2%和81.4%。
表2. 患者疾病緩解情況分析
安全性分析
如表3所示,試驗組和對照組的治療相關不良事件(TRAEs)發生率分別為86.9%和81.9%,試驗組的≥3級TRAEs發生率為33.5%,對照組為30.3%。試驗組和對照組的常見≥3級TRAEs主要為中性粒細胞減少(14.9% vs.15.4%)、貧血(5.0% vs.2.3%)、白細胞減少(3.2% vs.3.6%)、腹瀉(3.2% vs.2.7%)、嘔吐(3.2% vs.1.8%)和腸梗阻(2.3% vs.4.5%)。
表3. 安全性分析
大劑量維生素C的安全性總體可控,然而研究未達到其主要研究終點,對于ITT人群,試驗組的中位PFS盡管存在數值優勢,但與對照組之間的差異未表現出統計學意義。
通過預設的亞組分析可以發現,對于RAS突變型mCRC患者,試驗組的中位PFS顯著優于對照組,這提示大劑量維生素C可能對RAS突變型CRC細胞存在選擇性殺傷作用,大劑量維生素C或可增加RAS突變型mCRC患者的臨床獲益。研究人員認為這可能與維生素C選擇性細胞毒性的機制來源相關,并建議開展后續的臨床研究,以進一步評估RAS突變型mCRC患者在大劑量維生素C治療中的臨床獲益情況。
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