維生素C可以改善RAS野生型結直腸癌患者的PFS？看看這項大型III期研究怎么說

維生素C在癌癥治療中的應用已久，早在上個世紀70年，回顧性研究已表明靜脈輸注大劑量維生素C可延長某些晚期癌癥患者的總生存期（OS）1?2。

后續研究對維生素C聯合化療的安全性進行了肯定3，臨床前研究也提示維生素C可與化療或免疫治療協同發揮抗癌效果???，基于上述背景，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊開展了一項大型前瞻性III期臨床研究VITALITY試驗，對大劑量維生素C在轉移性結直腸癌（mCRC）中的治療應用進行了評估?，研究結果發表于Clinical Cancer Research（IF：13.801），醫脈通整理如下。

研究背景

既往研究表明，大劑量維生素C可以選擇性殺傷存在KRAS或BRAF突變的人CRC細胞，并抑制Apc/KRAS G12D突變型小鼠的結直腸癌的生長。研究者在既往研究中已證實大劑量維生素C和奧沙利鉑在腫瘤細胞系以及動物模型中可發揮協同抗腫瘤作用。然而迄今為止，尚無大型III期研究對維生素C聯合化療在mCRC中的應用進行評估，因此，研究者設計了VITALITY研究中，旨在評估大劑量維生素C聯合FOLFOX±貝伐珠單抗對比FOLFOX±貝伐珠單抗作為mCRC一線治療的有效性和安全性。

研究方法

VITALITY研究是在中國14個中心進行的一項隨機、多中心、III期臨床試驗，主要納入標準為年齡18-75歲、ECOG狀態評分0-2分且未經治療的IV期不可切除結直腸癌患者，需確保患者的6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）表達水平正常且器官功能良好。既往接受輔助化療或新輔助化療的患者也可入組，但需在隨機分組前至少12個月完成相關治療。

患者隨機（1:1）分配至對照組（mFOLFOX6±貝伐珠單抗：奧沙利鉑 85 mg/m2，d1；亞葉酸鈣400 mg/m2，d1；5-FU 400 mg/m2，d1并繼以2400 mg/m2持續輸注46-48小時；貝伐珠單抗 5 mg/kg，d1；q2w）或試驗組（維生素C+mFOLFOX6±貝伐珠單抗：維生素C 1.5 g/kg靜脈注射3h，d1-3；FOLFOX±貝伐珠單抗方案同對照組；

q2w）接受治療，治療持續12個周期或直至疾病進展、毒性不可耐受或患者撤回知情同意。經12個周期的治療后，患者可與研究人員溝通以確定是否進行維持治療。研究的主要終點為無進展生存期（PFS），次要終點包括OS、客觀緩解率（ORR）和安全性。探索性終點包括RAS表達狀態與大劑量維生素C抗腫瘤活性之間的相關性評估等。

研究結果

2017年至2019年間，研究共納入442例患者，對照組和試驗組均包括221例患者，并均被納入意向治療（ITT）人群進行結果分析。患者基線特征如表1所示，兩組間維持了較好的基線平衡性。

表1. 患者基線特征

截至數據分析時間，患者的中位隨訪時間為24.5個月，兩組的中位治療持續時間均為4.5個月，試驗組和對照組分別有70例和69例患者接受了維持治療。

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PFS分析

如圖1，試驗組和對照組中，ITT人群的中位PFS分別為8.6個月（95%CI，7.7-10.0）和8.3個月（95%CI，7.9-9.1），試驗組存在PFS改善的趨勢，但差異未顯示統計學意義（HR=0.86；95%CI 0.70-1.05；P=0.1）。

圖1. ITT人群的PFS分析

研究者基于患者RAS或BRAF狀態進行了預設的亞組分析，分析結果如圖2所示。對于RAS突變型患者，試驗組的對照組的中位PFS分別為9.2個月和7.8個月，試驗組顯著優于對照組（HR=0.67；95%CI，0.50-0.91；P=0.01）。進一步的多因素分析表明，化療中添加大劑量維生素C是RAS突變型患者PFS改善的獨立影響因素（HR=0.64；95%CI，0.47-0.87；P=0.004）。

圖2. RAS突變型患者的PFS亞組分析

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次要終點分析

如圖3所示，試驗組和對照組中，ITT人群的中位OS分別為20.7個月和19.7個月（HR=1.04；95%CI，0.81-1.33；P=0.7）。對于RAS突變型患者，試驗組患者的中位OS雖然優于對照組，但差異并無統計學意義（20.2個月 vs. 16.8個月；HR=0.79；95%CI，0.55-1.13；P=0.2）。

圖3. ITT人群的OS分析

兩組患者的疾病緩解情況如表1所示，根據RECIST v1.1，試驗組和對照組的ORR分別為44.3%和42.1%，均為部分緩解（PR），疾病控制率（DCR）分別為84.2%和81.4%。

表2. 患者疾病緩解情況分析

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安全性分析

如表3所示，試驗組和對照組的治療相關不良事件（TRAEs）發生率分別為86.9%和81.9%，試驗組的≥3級TRAEs發生率為33.5%，對照組為30.3%。試驗組和對照組的常見≥3級TRAEs主要為中性粒細胞減少（14.9% vs.15.4%）、貧血（5.0% vs.2.3%）、白細胞減少（3.2% vs.3.6%）、腹瀉（3.2% vs.2.7%）、嘔吐（3.2% vs.1.8%）和腸梗阻（2.3% vs.4.5%）。

表3. 安全性分析

研究結論

大劑量維生素C的安全性總體可控，然而研究未達到其主要研究終點，對于ITT人群，試驗組的中位PFS盡管存在數值優勢，但與對照組之間的差異未表現出統計學意義。

通過預設的亞組分析可以發現，對于RAS突變型mCRC患者，試驗組的中位PFS顯著優于對照組，這提示大劑量維生素C可能對RAS突變型CRC細胞存在選擇性殺傷作用，大劑量維生素C或可增加RAS突變型mCRC患者的臨床獲益。研究人員認為這可能與維生素C選擇性細胞毒性的機制來源相關，并建議開展后續的臨床研究，以進一步評估RAS突變型mCRC患者在大劑量維生素C治療中的臨床獲益情況。

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