免疫治療的肝臟毒性反應

免疫檢查點抑制劑相關性肝臟毒性反應也是常見的不良反應，最常出現在首次治療用藥后的第8~12周。由于肝功能檢查是抗腫瘤治療期間常規的檢查項目，而且在每個治療周期中至少需要檢查2-3次，因此，肝臟出現不良反應的時候較為容易被及早的發現。

肝臟毒性反應主要以轉氨酶升高為主要表現，也可以伴有膽紅素升高，部分患者還可以出現一些非特異性的臨床癥狀，包括發熱、食欲減低、厭食，腹脹等反應，還可以出現尿色加深、皮膚發黃等表現。由于這些表現也是腫瘤患者，或者是抗腫瘤治療中常有的癥狀，臨床上還需要對臨床癥狀加強觀察。即便如此，對肝臟功能損害的評估還是有賴于肝功能化驗檢查的結果。

抗腫瘤治療過程中出現的肝臟轉氨酶升高是一個多因素作用的結果。在實施干預和治療之前，首先需要判斷轉氨酶升高的具體原因。首先，需要排除在我國導致轉氨酶升高的諸多常見原因，包括病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、藥物性肝損害等。

其次，在抗腫瘤治療期間所采用的化療藥物、靶向藥物、免疫治療等也會產生肝損傷。第三，在診療過程中還需要排除肝轉移的發生。只有當這些因素均排除以后，才會考慮為免疫相關性的肝毒性反應發生。

免疫相關性肝臟毒性反應的臨床分度（分級）主要是根據轉氨酶的數值進行的。

輕度（1級）肝臟損害，轉氨酶升高的數值小于正常值上限的3倍。此時的免疫治療藥物可以繼續進行，對癥保肝治療的同時繼續密切觀察肝功能變化即可。

中度（2級）肝臟損害，轉氨酶升高的數值為正常上限值的3-5倍。此時需要暫停一段時間的免疫檢查點抑制劑治療，同時給予必要的保肝治療，密切觀察肝功能變化，每周檢查肝功能2-3次，肝功能出現漸進性或者繼續惡化的時候，則需要盡早使用激素治療。

重度（3級）肝臟損害，轉氨酶升高的數值為正常上限值的5-20倍。此部分患者則要永久的停用免疫檢查點抑制劑治療，保肝性藥物對癥治療聯合激素的使用自然也是必不可少的。同時，還要密切監測肝功能，每1-2天即需要監測一次轉氨酶的變化。

上述治療效果不好的，則需要再聯合1種免疫抑制劑使用，如他克莫司或者驍悉等。除此之外，轉氨酶升高數值大于1級，膽紅素升高大于1.5倍的上限值也需要歸到重度損傷范疇之內。

危及生命（4級）肝臟損害，轉氨酶升高的數值為正常上限值的20倍以上。此部分患者的診療與重度（3級）肝臟損害相似，需要注意的是，此類患者應及早、靜脈、足劑量使用激素，每日進行肝功能檢測。

關于免疫檢查點抑制劑再使用問題，原則上確定“3級肝臟損傷的患者中將永久性停用免疫檢查點抑制劑”，對于這一點還有一定的爭議。對于大部分學者來說，都不建議再使用，除非是腫瘤患者屬于對激素敏感，肝損傷可以被降到1級毒性反應，而且是對免疫檢查點抑制劑治療有效，但是治療周期不夠的患者，有了這些在診療上具有診療優勢的條件情況下，才有重新啟動實施免疫治療的可能性，但是，這樣的治療一定要在密切監測肝功能的情況下進行。

對于肝轉移患者，由于其轉氨酶本身即升高，一般在2級肝臟毒性以內的肝功能也是可以進行免疫檢查點抑制劑治療的。如果治療中出現免疫相關性肝臟損傷，ALT/AST升高超過基線的50%，并持續1周以上，則需要永久的停止免疫檢查點抑制劑治療。

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本