2022 AWE | 周清教授解讀、吳一龍教授點評GEMSTONE-301研究

III期患者是肺癌治療的難題，需多學科團隊管理

中國約30%-40% 非小細胞肺癌（NSCLC）患者初診時為III期，這部分患者是肺癌治療的“關鍵窗口期”，放化療是主要治療方式。III期患者病情復雜且異質性高，能否“可切除”具有高度主觀性（依賴外科醫生和機構的決定），最佳策略仍有爭議。周清教授指出，III期患者生存曲線在尾部逐漸平穩，表明這部分患者通過積極的治療手段有治愈的機會，約10%~20%患者可能會轉為早期，甚至有患者可能有機會再接受手術治療。但是，有部分患者甚至沒有機會接受放療，治療方案與晚期患者類似。因此，III期患者是肺癌治療的難題，需要基于多學科團隊討論的綜合治療。

放化療是主要模式，但療效亟待提高

同步放化療（cCRT）和序貫放化療（sCRT）是這部分患者主要的治療手段，前者較后者有顯著OS獲益，但5年OS率也僅為15.1%，sCRT的5年OS率為10.6%。周清教授指出，III期患者即使能積極接受治療，生存率也不理想，有非常大的提升空間。

為進一步提高cCRT療效，研究者進行了一系列的探索，包括化療誘導治療、化療鞏固治療、增加放療劑量、改變放療方案等既往研究對放化療模式及優化放化療方案的探索，但均以失敗告終。另外，在真實世界研究顯示，相比于sCRT，cCRT的毒性明顯增加，使用率也僅為27%~55%。

因此，對于III期不可切除NSCLC，提高接受cCRT和sCRT患者的預后，是目前未滿足的臨床需求。

周清教授指出，2017年，PACIFIC研究如同“海嘯”般席卷全球，開啟了III期不可切除肺癌的新模式，首次證實了cCRT序貫免疫鞏固治療可帶來明顯生存獲益。但是，仍有以下問題值得進一步探索：不同基線特征患者是否獲益（PACIFIC研究納入IIIA期、非鱗癌和PS為0的患者較多）、中國患者是否能獲益（PACIFIC研究亞裔患者較少，研究結果是否可外推至中國患者尚不明確）、可重復性（僅PACIFIC研究證實了cCRT后免疫鞏固治療的獲益）、sCRT序貫免疫鞏固治療獲益情況未知。

舒格利單抗是一種全人源、全長的IgG4型靶向PD-L1單抗，不同于其他PD-L1單抗，舒格利單抗保留了抗體依賴性細胞介導的吞噬作用（ADCP），具有雙重抗腫瘤機制：可同時誘導T細胞和巨噬細胞殺傷腫瘤細胞。第一，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路，增強T細胞的抗腫瘤效應。第二，通過抗體Fc段結合巨噬細胞表面FcγR，激活ADCP作用。

GEMSTONE-301研究為中國患者量身定制

GEMSTONE-301旨在探索舒格利單抗用于放化療后無進展III期患者鞏固治療的療效。同時探索了接受cCRT或sCRT患者后接受免疫鞏固治療的療效，納入III期不可切除中國患者，排除驅動基因陽性患者。周清教授指出，該研究適當放寬了肝功腎功輕微損傷患者的入組標準，也將1級放射性肺炎患者納入研究，更貼近臨床真實情況。

最新結果

基線特征顯示，GEMSTONE-301研究入組人群更加“難治”，IIIB/IIIC期較多、鱗癌較多。

圖 基線特征

在這基礎上，該研究仍取得了較好的結果，達到主要終點。截至2022年3月1日，舒格利組和安慰組的中位隨訪時間分別為27.1個月和23.5個月，由 BICR 評估的中位PFS 分別為 10.5 個月和 6.2個月（HR=0.65）。舒格利單抗可顯著降低總人群疾病進展風險35%。sCRT亞組的中位PFS分別為8.1個月 vs 4.1 個月（HR=0.57），cCRT亞組的中位PFS分別為15.7 vs 8.3 個月（HR=0.71）。周清教授指出，同步放化療組的研究結果與PACIFIC研究類似，總人群的結果受到“序貫放化療”組人群的影響較大。

圖 研究結果

舒格利單抗和安慰劑組的緩解持續時間分別為24.1個月和6.9個月。毫無疑問，能從免疫治療中獲益的患者，療效會非常持久。

周清教授指出，截至目前，唯一不成熟的數據是OS結果，預計將在明年公布進一步OS分析結果。安全性方面，兩組的不良事件發生率類似，可見，免疫治療會產生相關的不良事件，例如甲狀腺功能改變等。對于臨床醫生較關注的肺炎，兩組發生率類似。

基于此，舒格利單抗作為同步或序貫放化療后的鞏固治療，已被納入指南及專家共識，包括非小細胞肺癌診療指南（CSCO）2022版（III級推薦）、免疫檢查點抑制劑臨床應用指南（CSCO）2022版（IA類證據）、III期非小細胞肺癌診治專家共識2022版（證據程度：中；推薦強度：中）。