PD-1使用成本降低16倍，療效依然顯著！到底怎樣做到的？

印度，可以說是所有癌癥患者的另一個烏托邦。

作為一個頗為“魔幻”的國家，我們可能對印度有著很多的刻板印象。但對癌癥患者們來說，印度只有一個標簽——仿制抗癌藥的“全球工廠”。

受益于印度特殊的專利制度，藥企們可以通過極低的成本生產全球最前沿的抗癌藥。幾年前熱映的電影《我不是藥神》就講述了印度仿制靶向藥的故事——原版2萬一盒的抗癌藥物格列衛，印度仿制版只要200一盒，成為了很多中國癌友的救命藥。

印度的仿制藥幾乎涉及了所有抗癌藥物的領域，稱得上抗癌藥省錢的“內卷先鋒”。

但印度的醫學從業者們省錢的腳步沒有停歇。靶向藥的價格打下來了，免疫藥物的價格也要打下來：

最近，印度塔塔紀念醫院的Kumar Prabhash等人研究發現，把PD-1抑制劑O藥的劑量降到推薦劑量的6%，療效依然優異[1]。

這個數據給人的感覺非常不可思議。O藥原本的推薦用量是240mg/2周，但在臨床實驗中，研究者采用了每3周20mg的O藥聯合節拍化療，就能將接受姑息治療的晚期頭頸鱗癌患者的1年生存率從16.3%提高到43.4%。

藥物用量減到了推薦劑量的6%，藥費自然也大幅下降。MSKCC的Aaron Mitchell博士就在JCO同期刊發的評論文章中寫到：“免疫療法對某些癌癥非常有效，但對于貧窮國家的大多數患者來說卻遙不可及。隨著劑量和成本的降低，許多死亡是可以避免的。也許超低劑量的抗癌藥物將為這些患者提供急需的解決方案。”[2]

Kumar Prabhash博士

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O藥劑量多少合適？

抗癌治療中，藥物劑量的大小是一個很關鍵的問題，劑量低了怕殺不死癌細胞，劑量高了又擔心副作用太大，患者耐受不了。

目前的藥物研發，大多要先確定一個最高耐受劑量，之后的療效評估乃至臨床應用，都以這個最高耐受劑量為基準。但治療癌癥真需要這么高的劑量嗎？

比如說免疫治療藥物O藥，目前獲批的劑量有兩種：3mg/kg體重/2周和240mg/2周。但藥代動力學數據顯示，從0.1mg/kg體重到10mg/kg體重，O藥的受體占有率和反應率并沒有隨藥物劑量變化出現明顯波動[3]，而且哪怕是在0.3mg/kg體重的低劑量下，將O藥的給藥間隔拉長到3周也足以維持治療所需的血藥濃度[4]。所以，PD-1藥物或許存在降低劑量和延長使用時間的空間。

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頭頸癌姑息治療，低劑量O藥療效顯著

Prabhash等人分析了低劑量O藥在接受姑息治療的頭頸癌患者中的療效。研究共納入151名復發或晚期頭頸鱗癌患者，其中75名患者接受甲氨蝶呤+塞來昔布+厄洛替尼的節拍化療（TMC組），另外76名患者在節拍化療的基礎上，額外接受低劑量O藥治療（TMC-I組）。

研究中所用的O藥劑量是20mg/3周，只相當于推薦劑量（240mg/2周）的6%。

中位隨訪10.9個月后，共有99名患者死亡。其中：

• TMC組患者死亡58人，1年生存率16.3%，中位總生存期6.7個月，中位無進展生存期4.6個月，3級以上不良事件發生率50%；
• TMC-I組患者死亡41人，1年生存率43.4%，中位總生存期10.1個月，中位無進展生存期6.6個月，3級以上不良事件發生率46.1%。

相比于單純的節拍化療，僅僅是6%推薦劑量的O藥，就讓患者的死亡風險減少了45%，不良反應也沒有增多，可以說療效十分優良。

低劑量免疫治療顯著降低患者死亡風險

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其它癌癥，低劑量免疫治療未來可期

除頭頸癌外，目前還有一些其它癌種中低劑量免疫治療的研究：

• 一項O藥治療非小細胞肺癌的小規模研究中，20mg/3周和100mg/3周的混合低劑量組客觀緩解率16.7%，而3mg/kg體重/2周的標準劑量組客觀緩解率只有13.8%[5]。低劑量組的客觀緩解率甚至在數值上比常規劑量還高，但這一差距沒有達到顯著性要求。
• 一項對接受O藥治療的腎細胞癌患者的真實世界分析中，以2.15mg/kg體重為界劃分的低劑量組和高劑量組在客觀緩解率上無顯著差異，總生存期和無進展生存期反倒是低劑量組更長，甚至免疫相關不良反應也是在低劑量組中發生的更多[6]。
• 一位在骨髓移植后復發的霍奇金淋巴瘤患者，在0.5mg/kg體重/3周的O藥治療下部分緩解[7]。

在不少癌種中，低劑量免疫治療都顯示出了不弱于常規劑量的療效，希望將來能有更多低劑量免疫治療的研究，進一步證實低劑量免疫治療的效果，降低患者的負擔。

另外，目前的藥物規格也不適合低劑量使用。比如O藥，最小規格是40mg，是低劑量使用時單次劑量的2倍。而且O藥不含防腐劑，開封后只能保存24小時，如果找不到人一起拼團，剩下的一半藥品恐怕就只能浪費了。也希望制藥公司能推出更小規格的藥品，方便低劑量應用。

但話說回來，制藥公司真會違背自己的經濟利益來做這些嗎？

參考文獻：

[1]. Patil V M, Noronha V, Menon N, et al. Low-Dose Immunotherapy in Head and Neck Cancer: A Randomized Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022: JCO. 22.01015.

[2]. Mitchell A P, Goldstein D A. Cost Savings and Increased Access With Ultra-Low-Dose Immunotherapy[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022: JCO. 22.01711.

[3]. Brahmer J R, Drake C G, Wollner I, et al. Phase I study of single-agent anti–programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates[J]. Journal of clinical oncology, 2010, 28(19): 3167.

[4]. Peer C J, Heiss B L, Goldstein D A, et al. Pharmacokinetic Simulation Analysis of Less Frequent Nivolumab and Pembrolizumab Dosing: Pharmacoeconomic Rationale for Dose Deescalation[J]. The Journal of Clinical Pharmacology, 2022, 62(4): 532-540.

[5]. Yoo S H, Keam B, Kim M, et al. Low-dose nivolumab can be effective in non-small cell lung cancer: alternative option for financial toxicity[J]. ESMO open, 2018, 3(5): e000332.

[6]. Zhao J J, Kumarakulasinghe N B, Muthu V, et al. Low-dose nivolumab in renal cell carcinoma: a real-world experience[J]. Oncology, 2021, 99(3): 192-202.

[7]. Onizuka M, Kojima M, Matsui K, et al. Successful treatment with low-dose nivolumab in refractory Hodgkin lymphoma after allogeneic stem cell transplantation[J]. International journal of hematology, 2017, 106(1): 141-145.

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