復腫張劍教授解答關于乳腺癌內分泌治療，患者最關心的5大問題

激素受體陽性（HR+）乳腺癌是乳腺癌中最常見的類型，對于激素受體陽性的晚期乳腺癌，各大指南均推薦內分泌治療作為首選。

那么，對于晚期乳腺癌，其治療手段具體有哪些？和早期乳腺癌有何不同？到底什么是內分泌治療？哪些情況下要進行內分泌治療？內分泌治療常見的不良反應有哪些？是否會影響生育？內分泌治療出現耐藥后又該怎么辦？

對于這些患者最關心的這些問題，本期我們邀請到復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺癌領域的專家——張劍教授為大家進行詳細解答。

一、晚期乳腺癌有哪些主要的治療手段？

晚期乳腺癌和早期乳腺癌的治療手段類似，均包括手術、放療、化療、靶向治療、免疫治療、內分泌治療等不同治療的應用場景，特別是使用的藥物可能不同。

當然，對于早期乳腺癌，并不是所有患者都會用到所有這些治療手段。比如，一些激素受體陽性的患者可能不需要化療，三陰性乳腺癌也不需要內分泌治療。

而對于晚期乳腺癌，通常以全身治療為主，但手術也不是完全沒有地位。比如一些局部區域復發的寡病灶，或者其他病灶控制良好，僅有單個病灶出現進展的寡進展，諸如此類仍有潛在根治機會或保留原有藥物治療方案的患者，手術干預也是可以適時選擇的。其實，手術并不是只是早期乳腺癌的專利，晚期乳腺癌特定情況下亦可考慮。

此外，晚期乳腺癌中非常重要的一點是要關注患者的生活質量。因為，晚期乳腺癌的治療目標不僅是要延長生存，還要讓患者的生活質量有保持、有改善。這對如何選藥，如何排兵布陣提出了更高的要求。而且，有些大家容易忽視的干預措施，如止痛治療、加強營養管理、中醫中藥調理等，也可作為改善生活質量的輔助手段。

二、什么情況下需要進行內分泌治療？

內分泌治療主要用于激素受體陽性乳腺癌。這類乳腺癌與內分泌、與雌激素密切相關，其腫瘤的增殖轉移往往就是雌激素驅動的。內分泌治療的基本原理是抑制體內的雌激素產生或阻斷其功能發揮，如雌激素的剝奪治療，這樣可以使跟雌激素相關的內分泌驅動型腫瘤受到抑制。

女性雌激素的產生有多個來源，最主要的是卵巢，還有一部分是在多個臟器甚至腫瘤中，通過芳香化酶的作用將雄激素轉化成雌激素。因此，要把雄激素向雌激素轉變的過程打斷，就需要用到芳香化酶抑制劑。

根據內分泌治療的原理，內分泌治療藥物一般包括：
1）卵巢功能抑制劑：抑制卵巢產生雌激素，比如戈舍瑞林、亮丙瑞林等。
2）芳香化酶抑制劑：抑制雄激素轉化為雌激素，比如來曲唑、阿那曲唑、依西美坦等。
3）雌激素受體調變劑或雌激素受體下調劑：通過和雌激素競爭甚至下調腫瘤細胞的雌激素受體，從而產生抑制作用，比如他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群等。

對于早期乳腺癌，內分泌治療的目的是減少復發轉移；對于復發轉移性乳腺癌，在治療中往往特別注重生活質量和生存時間雙改善，需要遵循內分泌治療優先的理念。

因此，如復發轉移后仍然為激素受體陽性乳腺癌，采用內分泌治療或者內分泌治療+靶向治療，可以達到以上兩個目標。此外，復發轉移后患者接受化療的，如不能耐受化療或拒絕進一步化療，也可以考慮后續給予內分泌治療±靶向治療作為維持治療。

總之，內分泌治療不是一種妥協的治療手段，而是對內分泌治療敏感的激素受體陽性患者的必然選擇和優先選擇，也是后期維持治療使生活質量和生存時間得到保障的重要方式。

三、內分泌治療有哪些常見的副作用？該如何處理？

內分泌治療也會存在副反應，但與化療相比其副反應相對較輕。

首先，內分泌治療中，無論口服還是肌肉注射，都可能產生肌肉骨骼關節酸痛。還有一些患者，早晨起床時四肢關節可能會僵硬，稱之為晨僵。如果內分泌劑量較大，特別是使用芳香化酶抑制劑，可能會造成骨質丟失，甚至引起骨質疏松。因此，日常需要注意補充鈣和維生素D3，嚴重的骨質疏松可能還需要用到雙膦酸鹽等藥物來進行改善。

其次，因為抑制了雌激素發揮功能，可能會早期產生一些更年期癥狀，比如潮熱、盜汗、脾氣變壞、煩心等。但不同患者的耐受性不同，年輕患者可能耐受性較差，圍絕經期患者相對較輕比較容易適應。

此外，他莫昔芬、托瑞米芬等藥物還可能會造成子宮內膜增厚，有可能達到1~2cm。一般年輕患者不用特別擔心，因為經期的子宮內膜剝落，會自然減少厚度，如有其他異常建議進行婦科咨詢。

此外，使用內分泌治療藥物，也有可能出現卵巢囊腫、宮體或宮頸疾病等一系列病變，還有一些患者可能會出現肝功能異常等。

總體上，內分泌治療副反應還是相對較輕的，相對于它所帶來的獲益還是值得進行的，我們應當客觀地對待它，積極地改善，保持良好的心態，最終同時提升療效和保障生活質量。

四、內分泌治療藥物會影響生育功能嗎？

內分泌治療或多或少會影響到生育功能。對于復發轉移性乳腺癌，一般不主張內分泌治療階段考慮生育。因為主要的治療目標是與瘤共存和長期生存。對于早期乳腺癌，是以治愈為目標的，可以在內分泌治療結束后選擇合適的時機考慮生育。

一般，對于年輕乳腺癌患者，可以在5年內分泌標準治療（部分高危患者可考慮10年）結束后考慮懷孕和生育；如生育需求比較迫切，同時復發風險相對較低，可以在2~3年時與主治醫師溝通同意后中斷內分泌治療，懷孕、分娩結束后再繼續內分泌治療。

此外，對于有生育要求的患者，如需進行化療，化療之前最好給予一定的生育保護措施，主要是包括卵巢抑制針保護卵巢和輔助生殖技術兩種形式。

五、內分泌耐藥后該怎么辦？有哪些治療手段？

首先要區分什么是內分泌耐藥。并不是內分泌治療后出現了復發都算耐藥（盡管ABC6指南這么說，但臨床判斷還是稍有不同），比如，術后吃了5年內分泌藥物，停藥后過了3~4年出現復發轉移，其實不是真正的內分泌耐藥，反而是內分泌敏感。因為，這種情況還是要考慮停藥導致的復發，重新使用內分泌治療往往是有效的。

其次，還要區分內分泌耐藥的類型。內分泌耐藥包括原發性耐藥和繼發性耐藥。

在早期治療過程中服藥2年內就出現了復發，或者在復發轉移后服藥6個月內就出現了疾病進展，稱為原發性耐藥。這類情況往往后續會以化療為主、有時會使用新內分泌+靶向藥物進行解救治療，化療是原發性耐藥后的主要治療手段之一。

除了原發耐藥外，其他內分泌耐藥稱為繼發性耐藥。這類情況，化療也是選擇之一，但多數會采用新的內分泌治療藥物或者在此基礎上加上新的靶向藥物。因為，對某一個藥物繼發耐藥，并不一定對其他的內分泌藥±靶向藥物都耐藥。

總體上，內分泌耐藥后的治療，要根據耐藥的類型，綜合評估后考慮優選化療或者優選其他內分泌藥物+靶向治療。

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