肺癌中非小細胞肺癌占比高達80%，是最主要的肺癌亞型。非小細胞肺癌還細分為鱗狀細胞癌、肺腺癌等。目前針對肺腺癌治療，通過基因檢測可以使用對應的靶向藥物，那么肺鱗癌呢？肺鱗癌沒有高頻的驅動基因突變，是否還有必要進行基因檢測尋找靶向藥物，或是直接使用化療聯合免疫治療效果更佳呢？近期發布在《JTO》雜志的一篇研究給了我們明確的答案。

鱗狀細胞癌的治療現狀

肺鱗癌約占全世界所有肺癌的15%，每年大概有31.5萬的新發病例。目前肺鱗癌的預后比較差，中位總生存期只有18個月。由于肺鱗癌沒有高頻的驅動基因突變，針對肺鱗癌的靶向治療久攻不下。

研究者針對肺鱗癌的驅動基因如FGFR1基因擴增，PIK3CA突變、PTEN基因缺失、CCND1基因擴增、CDKN2A基因缺失等開展了研究，這些基因突變占比大概為50%，但是藥物的治療應答率僅有10%，中位無進展生存期為2到3個月。

KEAP1基因或NFE2L2基因在20%到30%的肺鱗癌里存在，有科學家發現NFE2L2基因的激活突變具有驅動腫瘤發生的潛力。NFE2L2基因編碼NRF2蛋白，KEAP1基因編碼的蛋白在NRF2基因的上游，兩個基因影響的是一個信號通路。

為了驗證針對這兩個基因突變是否有靶向治療的意義，研究者使用了TORC1/2抑制劑TAK-228，結果證實針對NFE2L2基因確實有比較不錯的療效，在晚期肺鱗癌患者的治療中也具有治療潛力。

TAK-228，針對NFE2L2基因的靶向新藥

在這項二期臨床研究里，患者的中位年齡為70歲，大多數有吸煙史。患者在之前已經接受過兩次以上的系統治療。多數患者一線使用的是鉑類化療，二線是免疫治療。二線耐藥后，就沒有很好的治療措施可以選擇了。

患者被分為三個組，基因突變情況分別是：

1. NFE2L2基因突變的肺鱗癌患者，共12名；
2. KEAP1基因突變的肺鱗癌患者，共6名；
3. 存在KRAS基因突變的非小細胞肺癌，但是同時另外有NFE2L2基因突變或者KEAP1基因突變的患者。

對于三組患者，同時使用TAK-228這種TORC1/2抑制劑。研究結果表明，這款藥物在NFE2L2基因突變的肺鱗癌患者治療中效果最佳。

肺鱗癌患者存在NFE2L2基因突變，使用TAK-228進行治療可以達到25%的治療應答率，中位無進展生存期為8.9個月。

圖. 參與臨床研究的病人的基因變異和對治療的應答

在這項臨床試驗里，有患者同時具有PIK3CA和KEAP1、或者NFE2L2突變，但是治療結果不同。如上圖所示。

• 一名同時具有 KEAP1 突變和 PIK3CA 突變的患者，在臨床試驗里病灶縮小，達到了部分緩解。但是其他病人則沒有。
• 同時具有NFE2L2和PIK3CA擴增突變患者，治療沒有出現什么變化。
• 同時具有KEAP1 突變和 PIK3CA 突變、以及PTEN突變的患者，也沒有出現病灶縮小。

因此，如果患者的驅動基因比較散亂，同時存在多種基因突變，使用TAK-228治療的療效不好預測。

結語

對于NFE2L2基因，多數的腫瘤基因檢測套餐是不涵蓋的，我們往往會以肺腺癌的驅動基因套餐來檢測肺鱗癌，這往往會導致漏檢，無法發現腫瘤真正的驅動基因變異。只有找到了腫瘤的驅動基因，才能去分析相應的靶向治療機會。

肺鱗癌患者有一定概率存在EGFR和ALK基因突變，但突變的概率遠遠低于肺腺癌。有患者不做任何基因檢測直接使用第二代EGFR靶向藥物治療，但藥物發揮作用的時效會很短。

通過上文的小樣本臨床試驗，相信肺鱗癌也會迎來靶向治療的機會。關于本文所闡述的TAK-228藥物，后期一定會有臨床試驗的機會。有需要的病友請關注癌度，將您的基因檢測報告發至癌度醫學咨詢詳情，了解更多專業的診療信息。

參考文獻：Paik PK, et al., Targeting NFE2L2/ KEAP1 mutations in advanced non-small cell lung cancer with the TORC1/2 inhibitor TAK-228, Journal of Thoracic Oncology (2022)

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