肺癌中的非小細胞肺腺癌亞型，有50%的亞裔患者存在EGFR基因突變。EGFR靶向藥物從第一代到第三代不斷研發上市，很多患者從中獲益。

奧希替尼是肺癌EGFR基因突變的第三代靶向藥物，當患者使用前一代藥物吉非替尼或厄洛替尼耐藥后，進行基因檢測發現存在EGFR基因的T790M突變，就可以使用奧希替尼治療。由于奧希替尼的優秀療效，目前已逐漸被用于肺癌患者的一線治療。然而，和所有靶向藥物一樣，奧希替尼也不可避免會耐藥，當第三代靶向藥物耐藥后，患者有可能面臨無藥可用的局面。

根據研究統計，奧希替尼的耐藥原因有很多，包括依賴EGFR基因的耐藥突變（如C797S突變），以及不依賴EGFR基因的耐藥途徑，比如MET基因擴增，HER2基因擴增。此外，還有3-10%的EGFR基因突變的非小細胞肺癌會轉化為小細胞肺癌。

小細胞肺癌一直缺乏有效的治療藥物和靶點，當癌癥轉化為小細胞肺癌亞型后，預后往往比較差。那么，對于這部分患者，如果仍然存在EGFR基因的T790M突變，是繼續使用靶向藥物奧希替尼治療，還是使用小細胞肺癌的標準治療，依托泊苷聯合鉑類化療呢？下文的案例可能會給我們一些啟發。

原發性T790M突變肺腺癌，一線奧希替尼獲益兩年

2017年5月，一名58歲的女性因左胸痛而入院，通過CT掃描發現肺部和肝臟有多個病灶轉移。2017年6月，患者接受了左下肺楔形切除手術，術后病理顯示為中度分化的腺癌，臨床分期為IV期。

通過對手術組織樣本進行的基因檢測分析發現，患者的腫瘤存在EGFR基因的L858R點突變（突變豐度高達89.13%），此外還存在EGFR基因的T790M突變（豐度達到89.5%）。

2017年7月，隨訪的CT檢查發現肺部有多處栗粒性病變，此外肝臟病灶也有進展，更糟糕的是腦部核磁也發現病灶進展（疑似轉移至腦膜），患者的意識開始出現了障礙。

2017年7月21日，患者開始每天服用奧希替尼80毫克，治療期間雙肺病灶顯著縮小，肝臟的轉移灶完全消失了。腦部病灶也逐漸縮小，患者逐漸恢復了意識。臨床評估為部分緩解。

2019年6月，CT掃描顯示患者左側胸膜腫瘤進展，出現了左側胸痛，同時在肝臟、骨、胰腺和左腎上腺發現了新的腫瘤病灶。患者一線治療使用奧希替尼的無進展生存時間達到了24個月后，病情出現進展。

圖1. 不同治療階段的臟器的影像學檢查結果

轉化成小細胞肺癌，使用標準化療

病情進展后，對患者的左側胸膜進行了活檢穿刺，病理學評估發現轉化為了小細胞肺癌。

2019年6月，患者開始按照小細胞肺癌的治療方式治療，使用兩個周期的依托泊苷和順鉑后，觀察了異質性的治療應答。左側胸膜有腫瘤病灶減小，但也有病灶變大了。對這個增大的病灶再次活檢并進行了基因測序，結果發現也轉化為了小細胞肺癌，但是基因測序又一次發現了EGFR基因突變（L858R和T790M同時存在），還伴隨有EGFR基因擴增，RB1基因缺失等變異。

檢出T790M突變，繼續用奧希替尼

鑒于上述情況，醫生為患者調整了治療措施，在2019年8月到2019年11月期間，將治療小細胞肺癌的EP化療和奧希替尼聯合使用。四個治療周期后，胸膜病灶縮小，肝臟病灶減少，胰腺和左腎上腺病灶穩定。臨床評估為部分緩解。

2019年12月，患者接受了奧希替尼和安羅替尼的聯合治療，再次獲得了部分緩解（PR）長達四個月時間。

2020年3月，患者的肝臟、胸壁出現了新的病灶。對新病灶穿刺活檢發現，病理仍為小細胞肺癌，基因檢測還是EGFR的L858R和T790M突變。但是此時患者已經不能耐受化療了，為此給予奧希替尼姑息治療。一個月后患者離世，總生存期為35個月。

圖2. 治療的時間表摘要

啟示

文中的患者在一線使用奧希替尼耐藥后，轉化為小細胞肺癌，這或許是影響后期獲益的主要原因。我們回顧患者的治療歷程，提出一些思考：

1. 患者在奧希替尼靶向治療期間，是否應該提前考慮靶向藥物的耐藥問題？在體質較好時通過適度的穿插化療，有可能會消滅處于萌芽狀態的耐藥癌細胞，延緩耐藥時間。
2. 當出現小細胞肺癌亞型轉化時，治療已經比較被動。那么是否可以嘗試免疫治療，比如依托泊苷聯合順鉑，再加上PD-L1抑制劑，或者參加TILS腫瘤浸潤淋巴細胞臨床試驗，這些會不會帶來意外之喜？

腫瘤的治療，是將所有可用的藥物和措施合理地規劃和使用，這是非常重要的。歡迎大家關注癌度公眾號，添加癌度醫學加入病友群，與相似病友交流溝通。

參考文獻：Xiuwen Wang, et al., Reuse of osimertinib after small cell lung cancer transformation in lung adenocarcinoma with de-novo epidermal growth factor receptor T790M mutation: case report, Anticancer Drugs. 2022 Oct 6.

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