靶向藥物以其優秀的療效在腫瘤治療領域占據著重要的地位，但也因其無法避免的耐藥問題促使研究者們不斷推陳出新。針對肺癌的靶向藥物目前已有三代，每一款新藥物的研發上市都是為了取得更好的療效，與老款藥物相比，能讓患者得到更長的生存獲益。

大多數患者會存在一個誤解，認為如果使用新一代的靶向藥物都耐藥了，那么就沒必要再使用老一代的靶向藥物了。

下文的案例中，我們以ROS1融合基因為例來扭轉這個認識誤區。患者在使用新一代藥物恩曲替尼耐藥后，使用老一代藥物克唑替尼達到了完全緩解，并且長期受益。

ROS1基因突變和相應的靶向藥物

ROS1基因融合突變在非小細胞肺癌里出現的概率只有1-2%，亞裔、從不吸煙或輕度吸煙的年輕女性比較容易出現ROS1融合基因突變。克唑替尼和恩曲替尼是被批準用于治療晚期ROS1基因突變肺癌的靶向藥物。恩曲替尼是首個國內獲批明確具有腦病灶治療活力的靶向藥物，也是國內第二個治療ROS1基因突變肺癌的靶向藥物。

目前在用藥順序上，一般是克唑替尼耐藥之后再使用恩曲替尼。但是如果患者開始使用的是恩曲替尼，病情出現進展之后，能否再使用克唑替尼嗎？目前還沒相關的研究數據，我們一起來看下文的案例。

老一代靶向藥物克服耐藥，可見病灶全消失

一名22歲的白人女性，無吸煙史，2020年3月確診為肺癌，有呼吸困難和咳嗽的癥狀。影像學檢查結果表明左側有大量胸腔積液、多處有胸膜轉移，這些很符合原發性肺癌。腦部的核磁檢查沒發現有腦轉移病灶。通過對患者的腫瘤穿刺活檢后證實為四期肺腺癌，同時檢測出有ROS1基因的融合突變。

由于當時恩曲替尼剛剛獲批，因此患者的第一個治療方案是恩曲替尼，每天600毫克的劑量，病灶縮小后評估為部分緩解。患者使用恩曲替尼的依從性良好，但是有治療相關的二級消化不良和體重增加。

恩曲替尼使用了9個月之后，左側胸腔積液增加，胸膜出現增厚，除此之外無其他癥狀且臨床穩定，因此繼續使用恩曲替尼。但一個月后患者表現為病情進展，影像學檢查發現腫瘤病灶變大，胸腔積液里發現癌細胞。由于無法評估恩曲替尼的耐藥機制，在不得已的情況下，醫生給患者改用克唑替尼，一天兩次，每次250毫克。

由于繼發性胸腔積液導致呼吸困難，在克唑替尼治療的第一個月，患者進行了兩次胸腔穿刺。第一個月末患者呼吸困難消退，胸片檢查顯示胸腔積液減少。患者使用克唑替尼的整體耐受性良好，沒有發生嚴重的不良反應事件。

圖. 克唑替尼治療前后的影像學檢查結果

在使用克唑替尼治療三個月后，胸腹盆腔CT掃描和腦部核磁表明，患者的原發腫瘤病灶消失不見了，胸膜轉移瘤也幾乎完全消退，胸腔積液完全消退。

克唑替尼治療的第12個月里，在患者身上觀察到2毫米的腦轉移灶，接下來進行了立體定向放射治療消除。目前患者接受克唑替尼治療15個月了，持續獲益，仍然在使用該藥物進行治療。

啟示

恩曲替尼耐藥之后，指南中推薦的方案是勞拉替尼、全身化療聯合免疫治療。克唑替尼并沒有在可選方案之內。克唑替尼于2016年被批準用于ROS1基因突變的肺癌治療，從獲批時間來看，相較于近幾年靶向藥物更新迭代的速度，克唑替尼確實上市比較久了，而且與恩曲替尼相比，克唑替尼的入腦能力欠佳。

所以，一旦使用恩曲替尼耐藥了，醫生和患者很可能不會再選擇使用克唑替尼。但在本案例中，這種逆向的用藥方式卻得到了不錯的效果。

靶向藥物的使用順序，從來都沒有絕對的標準。如果目前使用的靶向藥物出現了耐藥，面臨無藥可用的局面，我們可以將可用藥物都列舉出來綜合分析，結合醫生的專業建議和自身狀況，考慮后續治療的藥物組合，說不定哪款藥物真的會力轉乾坤。

參考文獻：Hakan Taban, et al., Crizotinib Efficacy After Progression With Entrectinib in ROS1-Positive Lung Cancer: A Case Report. Cureus. 2022 Aug 9

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