近些年,隨著醫學技術的進步,各種新藥陸續獲批上市,讓患者在獲益的同時有了更多的治療選擇。然而,一款新藥從研發到上市往往需要10年以上的時間,更要花費高額的成本,投入大量的人力和物力。遺憾的是,這些來之不易的抗癌藥物,患者在使用一段時間后都會產生耐藥,從而導致病情進展。
患者迫切地期盼新藥上市,而新藥的研發過程卻是緩慢且艱難的。為了改變這一現狀,研究者不斷探尋各種藥物最佳的組合療法,以期達到有效的治療效果。
近期發布的一項研究中,通過將維羅非尼、阿西替尼或吡維氯銨組合,在直腸癌的治療中取得了不錯的療效。
腸癌要做哪些基因檢測?
最近在癌度的答疑群里,有很多腸癌病人一直在做化療,卻沒有做對應的基因檢測。對于腸癌患者來說,推薦檢測BRAF、KRAS等基因的突變情況,以及微衛星不穩定性(MSI-H)狀態,以便選擇最合適的療法,比如靶向治療和免疫治療。
大約10%的結直腸癌患者會攜帶BRAF基因變異,存在這個基因變異的癌細胞具有更強的侵襲性,預后比較差。與其他的腸癌患者相比,BRAF基因變異的腸癌患者對現有的標準治療應答較差。
圖.人體腸癌示意圖,來源攝圖網
BRAF基因突變腸癌
既然發現了BRAF基因的問題,那么針對BRAF基因和下游基因MEK進行打擊是不是就可以呢?但治療效果并不符合預期。
BEACON臨床試驗表明:與EGFR蛋白抗體藥物西妥昔單抗聯合使用,BRAF靶向藥物康奈非尼(Encorafenib)的療效會增強,但是耐藥問題還是會出現。
為了尋找潛在的藥物組合,提升BRAF基因突變腸癌的治療效果,研究者研究了WNT/β-Catenin信號通路、血管內皮生長因子受體VEGFR信號通路。所使用的藥物主要有阿西替尼和吡維氯銨,其中阿西替尼是一種抗血管生成靶向藥。
組合藥物增強治療潛力
目前這個研究集中在體外試驗和動物模型中,結果表明:存在BRAF基因突變的結直腸癌細胞對靶向藥物維羅非尼或達拉非尼更加敏感。
圖.體外試驗證實維羅非尼聯合其他靶向藥增強治療潛力
如上圖所示,在細胞系和動物模型里,通過添加阿西替尼和吡維氯銨,可以增加BRAF靶向藥的治療潛力,吡維氯銨和維羅非尼抑制了所有測試的結直腸癌細胞系的生長。
維羅非尼和阿西替尼可以有效減弱三種BRAF基因突變的結直腸癌細胞系的生長,但是在BRAF基因未突變的細胞系里,這些藥物單獨使用是無效的。比較三種藥物的組合情況,維羅非尼和吡維氯銨聯合,在大多數BRAF基因沒有突變的腸癌細胞系里有活性;維羅非尼和阿西替尼組合,在BRAF基因沒有突變的腸癌細胞里無活性。
在動物模型試驗里,吡維氯銨和維羅非尼的聯合治療效果非常好,其療效與維羅非尼和西妥昔單抗聯合使用類似,而西妥昔單抗與維羅非尼聯合使用是BRAF基因突變腸癌的護理標準。
不過阿西替尼與維羅非尼的聯合未達到預期效果,單獨使用阿西替尼,能更好地延緩腫瘤的生長,這說明血管的抑制對腫瘤的生長有較大影響。
啟示
這項研究結果目前來自體外試驗,如果要運用到臨床上,還需要進行真實世界的臨床試驗。
通過這項研究結果,我們了解到對于BRAF基因突變的腸癌患者,有一種已經證實療效的藥物組合(西妥昔單抗聯合維羅非尼),以及另外兩種潛在的藥物組合:吡維氯銨、阿西替尼聯合維羅非尼。我們期待相關的臨床試驗能盡快進行,癌度會持續關注。
另外關于基因檢測相關事宜,有疑問的患者朋友可關注癌度進行咨詢,我們會有專業的工作人員為您解答。
參考文獻:
Tran KB, Kolekar SV, et al., Response to BRAF targeted therapy is enhanced by co-targeting VEGFRs or WNT/β-Catenin signaling in BRAF-mutant colorectal cancer models, Mol Cancer Ther. 2022 Oct 5;
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