近些年，隨著醫學技術的進步，各種新藥陸續獲批上市，讓患者在獲益的同時有了更多的治療選擇。然而，一款新藥從研發到上市往往需要10年以上的時間，更要花費高額的成本，投入大量的人力和物力。遺憾的是，這些來之不易的抗癌藥物，患者在使用一段時間后都會產生耐藥，從而導致病情進展。

患者迫切地期盼新藥上市，而新藥的研發過程卻是緩慢且艱難的。為了改變這一現狀，研究者不斷探尋各種藥物最佳的組合療法，以期達到有效的治療效果。

近期發布的一項研究中，通過將維羅非尼、阿西替尼或吡維氯銨組合，在直腸癌的治療中取得了不錯的療效。

腸癌要做哪些基因檢測？

最近在癌度的答疑群里，有很多腸癌病人一直在做化療，卻沒有做對應的基因檢測。對于腸癌患者來說，推薦檢測BRAF、KRAS等基因的突變情況，以及微衛星不穩定性（MSI-H）狀態，以便選擇最合適的療法，比如靶向治療和免疫治療。

大約10%的結直腸癌患者會攜帶BRAF基因變異，存在這個基因變異的癌細胞具有更強的侵襲性，預后比較差。與其他的腸癌患者相比，BRAF基因變異的腸癌患者對現有的標準治療應答較差。

圖.人體腸癌示意圖，來源攝圖網

BRAF基因突變腸癌

既然發現了BRAF基因的問題，那么針對BRAF基因和下游基因MEK進行打擊是不是就可以呢？但治療效果并不符合預期。

BEACON臨床試驗表明：與EGFR蛋白抗體藥物西妥昔單抗聯合使用，BRAF靶向藥物康奈非尼(Encorafenib)的療效會增強，但是耐藥問題還是會出現。

為了尋找潛在的藥物組合，提升BRAF基因突變腸癌的治療效果，研究者研究了WNT/β-Catenin信號通路、血管內皮生長因子受體VEGFR信號通路。所使用的藥物主要有阿西替尼和吡維氯銨，其中阿西替尼是一種抗血管生成靶向藥。

組合藥物增強治療潛力

目前這個研究集中在體外試驗和動物模型中，結果表明：存在BRAF基因突變的結直腸癌細胞對靶向藥物維羅非尼或達拉非尼更加敏感。

圖.體外試驗證實維羅非尼聯合其他靶向藥增強治療潛力

如上圖所示，在細胞系和動物模型里，通過添加阿西替尼和吡維氯銨，可以增加BRAF靶向藥的治療潛力，吡維氯銨和維羅非尼抑制了所有測試的結直腸癌細胞系的生長。

維羅非尼和阿西替尼可以有效減弱三種BRAF基因突變的結直腸癌細胞系的生長，但是在BRAF基因未突變的細胞系里，這些藥物單獨使用是無效的。比較三種藥物的組合情況，維羅非尼和吡維氯銨聯合，在大多數BRAF基因沒有突變的腸癌細胞系里有活性；維羅非尼和阿西替尼組合，在BRAF基因沒有突變的腸癌細胞里無活性。

在動物模型試驗里，吡維氯銨和維羅非尼的聯合治療效果非常好，其療效與維羅非尼和西妥昔單抗聯合使用類似，而西妥昔單抗與維羅非尼聯合使用是BRAF基因突變腸癌的護理標準。

不過阿西替尼與維羅非尼的聯合未達到預期效果，單獨使用阿西替尼，能更好地延緩腫瘤的生長，這說明血管的抑制對腫瘤的生長有較大影響。

啟示

這項研究結果目前來自體外試驗，如果要運用到臨床上，還需要進行真實世界的臨床試驗。

通過這項研究結果，我們了解到對于BRAF基因突變的腸癌患者，有一種已經證實療效的藥物組合（西妥昔單抗聯合維羅非尼），以及另外兩種潛在的藥物組合：吡維氯銨、阿西替尼聯合維羅非尼。我們期待相關的臨床試驗能盡快進行，癌度會持續關注。

另外關于基因檢測相關事宜，有疑問的患者朋友可關注癌度進行咨詢，我們會有專業的工作人員為您解答。

參考文獻：

Tran KB, Kolekar SV, et al., Response to BRAF targeted therapy is enhanced by co-targeting VEGFRs or WNT/β-Catenin signaling in BRAF-mutant colorectal cancer models, Mol Cancer Ther. 2022 Oct 5;

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