免疫治療腫瘤的3種基本思路是怎么樣的？

腫瘤免疫治療有3種基本思路：1.直接促進T細胞活化殺傷；2.解除T細胞的功能障礙；3.重編輯有利于T細胞殺傷腫瘤的微環境。下面我們一起來詳細了解一下。

1. 直接促進T細胞活化殺傷

直接促進的方法包括增加活化T細胞的數量、促進T細胞活化、腫瘤疫苗治療、改善微環境的方式等等。例如：過繼特異性T細胞回輸、CAR-T等方法基于增加活化T細胞數量等方式；激動型抗體如抗CD40抗體可以激活抗原呈遞細胞（APC）增強抗原呈遞和細胞因子分泌，從而誘導T細胞的活化；溶瘤病毒治療在免疫抗腫瘤的理論基礎是基于增加抗原釋放增敏T細胞；糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體（GITR）激動劑通過增強腫瘤特異性T細胞免疫應答來直接促進免疫反應效應；

2. 解除T細胞的功能障礙

在APC細胞遞呈階段，抗CTLA-4治療是目前探索較多的治療方式。CTLA-4分子常表達在T細胞表面，其與CD28競爭性結合B7分子從而傳遞抑制信號。應用CTLA-4抑制劑與CTLA-4結合，從而阻斷了CTLA-4與B7結合產生的抑制信號，從而促進B7分子與CD28結合產生的激活信號。除了CTLA-4，還有TIM-3、LAG-3、TIGIT、PD-1等等免疫檢查點分子與其受體結合后也形成了抑制信號。

在腫瘤殺傷階段，腫瘤細胞常適應性地表達多種膜信號分子以達到逃避殺傷的目的。PD-L1是目前研究及應用最廣泛的分子之一。PD-L1可與CD8+T細胞表面的PD-1結合，誘導T細胞衰竭。基于此開發的多款PD-1/PD-L1抑制劑的作用原理便是基于拮抗PD-1-PD-L1通路來解除抑制。

3. 重編輯有利于T細胞殺傷腫瘤的微環境

腫瘤細胞能夠與基質細胞、免疫細胞及其分泌因子、血管內皮細胞和細胞外基質（extracellular matrix,ECM）等組分共同構成腫瘤微環境（tumor microenvironment, TME）。TME中有多種免疫細胞浸潤，其中VEGF誘導髓源性抑制細胞（MDSC）和調節性T細胞（Treg）的成熟與增殖，從而形成免疫抑制性的TME。而抗VEGF治療通過抑制MDSC和Treg的成熟和浸潤從而逆轉抑制T細胞的效應，并且從血管正常化、促進DC細胞成熟和T細胞浸潤等方面改善免疫微環境，促進T細胞殺傷腫瘤。

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