癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網探尋更為高效、安全的EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）治療方案，是我們始終不懈追求的方向。近年來，聚焦于EGFR突變的藥物研發和應用勢頭強勁，不僅極大地提高了腫瘤患者的生存率，也對臨床治療格局產生了深遠的影響。藥物的研發進展和臨床療效成為不同層級學術會議持續關注和探討的熱點。
本平臺關注到2022年ESMO亞洲年會（ESMO ASIA 2022）上的相關報道，選取和整理了一些代表性藥物的新研究、新進展和新數據，特邀中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授加以點評，以饗讀者。
– 王潔 教授 –
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主任醫師，協和醫大長聘教授，博士生導師 -
中國醫學科學院腫瘤醫院內科主任 -
2021年何梁何利基金科學技術與進步獎獲得者 -
國家“杰出青年”基金獲得者 -
教育部創新團隊帶頭人 -
第七屆中國青年女科學家獎獲得者 -
入選國家百千萬人才工程并獲有突出貢獻中青年專家稱號 -
中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長 -
CSCO小細胞肺癌專家委員會副主任委員 -
CSCO非小細胞肺癌專家委員會候選主任委員 -
中國醫師協會腫瘤多學科專委會主任委員 -
中國抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員 -
北京醫學會腫瘤分會副主任委員 -
北京慢性病防治與健康教育研究會副會長
Lazertinib（LBA7）
B.C. Cho等1報告了隨機雙盲對照Ⅲ期LASER-301研究（NCT04248829）結果，比較了lazertinib（240 mg/d，n=196）和吉非替尼（250 mg/d，n=197）治療Exon 19 del/Exon 21 L858R等常見突變且未經治NSCLC患者的療效和安全性，在lazertinib適應癥上做出了新的探索。研究的主要終點是無進展生存期（PFS），次要終點是客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）、總生存期（OS）、治療相關不良事件（TRAEs）等。
療效方面，①兩藥物組中位PFS（mPFS）分別是20.6和9.7個月，HR=0.45（P＜0.001）；DoR分別是19.4和8.3個月。lazertinib組的ORR和DCR分別達76%和94%。兩藥物組中位OS（mOS）均未達到，lazertinib組18個月生存率高于吉非替尼（80% vs 72%），HR=0.74（P=0.116）。②在不同人種、Exon 19 del/ Exon 21 L858R突變等亞組分析中，lazertinib治療后mPFS均達吉非替尼組一倍；其中，亞裔組mPFS分別是20.6和9.7個月。（見表）
表1 lazertinib與吉非替尼療效數據比較（截至2022年7月29日）
安全性方面，lazertinib引起的TRAEs與其他TKIs相似。總體來看（n=196），大多數為1或2級輕度TRAEs，最常報告的（≥10%）是觸覺異常（39%）、皮疹（36%）、瘙癢（27%）和腹瀉（26%）；3級少見，最常見的為貧血（4%）、腹瀉（3%）等；未出現4級TRAEs。（見表）
阿美替尼（370P）
F.S. Cun等2回顧分析了南京腦科醫院2020年4月~2022年6月期間阿美替尼單藥或聯合治療52例EGFR共突變患者后的療效和安全性。主要終點是ORR，次要終點包括PFS、OS、疾病控制率（DCR）和安全性。中位年齡為65歲（32~84歲），61.5%為女性，5.8%的患者接受阿美替尼+貝伐珠單抗治療，9.6%接受阿美替尼+培美曲塞治療。
療效方面，①阿美替尼單藥治療后患者的ORR和DCR分別為65.9%和95.5%。研究人員分析了不同共突變亞組的ORR和DCR（見表）。②阿美替尼+貝伐珠單抗或培美曲塞也顯示出抗瘤活性，ORR為87.5%，DCR為100%。PFS和OS尚未達到。安全性方面，5.8%（3/52）和7.7%（4/52）的患者出現皮疹和腹瀉（1~2級），3.8%（2/52）的患者出現≥3級TRAEs。
QL1706（332P）
W. Fang等3報告了Ⅱ期試驗（NCT05329025）突變隊列數據，探討了QL1706（5.0 mg/kg）+貝伐珠單抗+化療（培美曲塞+卡鉑）一線治療晚期T790M耐藥突變患者的療效和安全性。在維持階段，患者接受QL1706+貝伐珠單抗+培美曲塞治療延長至24個月。納入的31例T790M突變患者為進展期或不能耐受第三代TKI治療。中位年齡為55歲（39~74歲）。其中，19例（61.3%）此前接受過第三代EGFR TKI，16例（51.6%）曾接受過抗血管生成治療。
療效方面，截至2022年5月31日，經治后患者ORR為64.5%（20/31），DCR為93.5%（29/31）。PFS尚不成熟。6個月PFS率為61.3%。mOS為5.75個月（4.86~7.10個月）。安全性方面，30例（96.8%）出現TRAEs，最常見的（>40%）是貧血（77.4%）、食欲下降（61.3%）、AST升高（45.2%）、便秘（41.9%）。其中10例（32.3%）出現≥3級TRAEs，最常見的是血小板數減少（9.7%）和貧血（9.7%）。8例（25.8%）出現嚴重TRAEs。
在ESMO ASIA2022上，上述幾個研究值得我們特別關注。
Lazertinib是一款血腦屏障穿透率高的第三代EGFR TKI，此前在韓國獲批用于既往接受過TKI治療的EGFR T790M突變局部晚期或轉移性NSCLC患者。從ESMO ASIA 2022公布的LASER-301研究數據來看，該藥對Exon 19 del/Exon 21 L858R等常見突變患者，無論是否有腦轉移，均有著較好的療效。
Lazertinib作為三代EGFR TKI較一代TKI能顯著提高患者生存，并且亞組分析中在L858R亞型中，lazertinib顯示更高獲益趨勢。在安全性上可見其在皮疹和心臟毒性（Q-T間期延長）上不良反應發生率相對較低，延續了在臨床前研究中觀察到的安全譜優勢。
另外，ESMO ASIA 2022上公布了研究人員探索EGFR共突變患者的治療策略。例如，國產口服第三代EGFR TKI阿美替尼在單藥、聯合抗血管生成藥物或化療對共突變患者中，表現出較好的抗瘤活性。需要強調的是，EGFR共突變的發生，不會因為EGFR突變類型（Exon 19del，20ins，21 L858R突變）的不同而有所不同。
我們在臨床治療中，不僅要關注到EGFR突變，也要注意如TP53、RB1、CTNNB1、PIK3CA突變，還有EGFR、NKX2-1、CDK4、CDK6和CCNE1擴增。因為共突變的存在可能會影響到藥物選擇和最終療效；對于共突變患者，藥物選擇不能顧此失彼，要兩相兼顧。
QL1706為國產PD-1/CTLA-4雙抗。QL1706+貝伐珠單抗+鉑基化療在小樣本（n=31）EGFR TKI治療失敗的T790M耐藥突變型NSCLC患者中顯示出較有前景的抗瘤活性，患者耐受性較好。作為國產新藥，需要我們予以關注。
Amivantamab+Lazertinib+卡鉑+培美曲塞四聯方案（398TiP）
目前奧希替尼耐藥進展后的標準治療是含鉑化療，但獲益有限。此前CHRYSALIS-2研究隊列A證明一線/二線奧希替尼及鉑基化療耐藥后 amivantamab+lazertinib對Exon 19 del/Exon 21 L858R的療效。此后，研究人員進一步探索該方案聯合鉑基化療是否能為患者提供更好的臨床獲益。
ESMO ASIA 2022上，J. Wang等?報告了隨機開放標簽Ⅲ期MARIPOSA-2研究方案（NCT04988295），以評估疾病進展期或奧希替尼耐藥后，聯合治療方案amivantamab+ lazertinib+卡鉑+培美曲塞（LACP，A組） vs. 卡鉑+培美曲塞（CP，B組）對EGFR常見突變的局部晚期或轉移性非鱗NSCLC的療效和安全性。另設amivantamab+卡鉑+培美曲塞組（ACP，C組）以評估lazertinib在LACP中的作用。
研究人員在該方案中，將500例符合條件的患者按2:2:1（A:B:C）隨機分配，按lazertinib治療線數（一線或二線）、是否有腦轉移和亞裔人群等進行分層。主要終點是PFS；關鍵次要終點包括ORR、OS、安全性和健康相關生活質量。研究尚在入組中，數據有待揭曉。
奧希替尼+necitumumab治療方案（329P）
J.W. Riess等?報告了Ⅱ期ORCHARD平臺研究（NCT03944772）期中分析結果，探討了奧希替尼+necitumumab（一款封閉EGFR配體結合位點的單抗）對奧希替尼一線治療后疾病進展的繼發EGFR突變晚期NSCLC患者的療效和安全性，以期建立二線新型聯合治療方案。納入奧希替尼一線治療后16例繼發EGFR擴增、L718/G724突變等突變患者，接受奧希替尼（80mg/d，口服）+necitumumab（800mg，每3周第1+8天，靜注）。主要終點：ORR，其他終點：安全性。無效性標準被定義為ORR≥45%的概率<10%。
療效方面，截至2022年2月11日，11例（69%）已停止治療，13例可評估確認的反應。ORR為15%，均為部分緩解（PR）。5例（39%）疾病穩定（SD），5例（39%）疾病進展（PD），1例（8%）無法評估。安全性方面，7例（44%）出現一個或多個≥3級的TRAEs，5例（31%）出現嚴重不良事件，2例（13%）出現不良事件并導致死亡，1例可能與necitumumab有關。未見間質性肺炎病例。
研究人員認為，雖然未出現新的安全信號；然而，由于試驗符合無效標準，目前已停止入組；聯合方案可能無法向耐藥患者提供更為有效的臨床療效。
納武利尤單抗+化療治療方案（LBA8）
T.S.K. Mok等?報告了Ⅲ期隨機CheckMate722（NCT02864251）研究結果，旨在探討免疫聯合化療對TKIs治療后疾病進展的NSCLC的療效和安全性。納入294例經第一或二代TKIs治療后進展患者。主要研究終點：PFS，次要研究終點：OS、ORR、DOR、9個月PFS率和12個月PFS率。
療效方面，在最終分析中（最短隨訪18.2個月，中位隨訪38.2個月），納武利尤單抗（360 mg）+化療組（n=144）相比單純化療組（n=150）在mPFS改善上并無顯著性差異（5.6 vs 5.4 個月，P=0.0528）。mOS分別是19.4 vs 15.9個月（HR=0.82）。亞組分析中，在EGFR敏感突變患者（n＝269）和一線TKIs經治后（n=248），PFS有顯著性差異（見表）。安全性方面，45%接受納武利尤單抗+化療的患者出現3~4級TRAEs，29%接受化療的患者出現3~4級TRAEs。
研究人員認為，雖然未發現新的安全信號，納武利尤單抗+化療對突變患者PFS的改善并無顯著性意義，OS方面的改善表現為數據上的差異（numerical difference）；僅在EGFR敏感突變和TKI一線經治患者中可觀察到獲益趨勢。
EGFR突變NSCLC靶向治療后耐藥不可避免，后續單純化療療效有限，如何進一步提高療效，克服耐藥是很大的挑戰。多靶點聯合治療，如雙特異性抗體的四藥聯合方案，有可能為患者帶來更好的預后。
ESMO ASIA 2022上的MARIPOSA-2研究方案值得關注，即四聯方案amivantamab + lazertinib +卡鉑+培美曲塞（LACP方案）相比單純卡鉑+培美曲塞（CP方案）對耐藥后突變患者具有顯著的療效。LACP方案的目的是在amivantamab +lazertinib治療模式基礎上，再聯合含鉑化療，期望給耐藥患者提供更為有效的治療策略。MARIPOSA-2研究目前還在進行中，期待相關數據能夠盡快揭曉。
其他聯合治療方案，如靶向聯合或免疫聯合化療也都在探索耐藥后肺癌治療策略，有特點的是ORCHARD研究（奧希替尼+necitumumab治療）和CheckMate722研究（納武利尤單抗+化療治療）。
Checkmate722研究是將免疫治療引入耐藥后基因突變患者治療策略中來，需要解決兩個問題：①奧希替尼耐藥后免疫治療效果如何？②驅動基因陽性患者免疫治療效果如何？另外，ORCHARD研究是探索“個體化”治療的嘗試，此前分析過EGFR C797S突變的奧希替尼+吉非替尼方案；RET融合突變的奧希替尼+selpercatinib方案，而這次ESMO ASIA 2022上報道的是EGFR擴增、L718/G724突變的奧希替尼+necitumumab方案。
目前，針對奧希替尼耐藥后治療方案的各類研究非常豐富，進展各不相同。奧希替尼確實創造了一個EGFR突變治療的“奧希替尼時代”。上述三個新療法、新方案將成為“后奧希替尼時代”的開拓者和引領者，為患者打開全新的治療局面。
Amivantamab+lazertinib（322MO）
截至2022年6月8日，評估了40例患者治療反應（≥1次基線后評估或因任何原因終止）。中位年齡為64歲，47.5%為女性。19/40例患者接受過治療（其中17/40例接受過1線治療，2/40例接受過2線治療）。Exon 19 G719X突變占比較大（60.0%），其中存在復合突變。
療效方面，60.0%（24/40）的患者觀察到PR。在30例患者（≥3次基線后評估或因任何原因終止）中，總ORR為53%（34%~72%），其中阿法替尼經治后的患者，ORR為50%（12%~88%）；初治患者，ORR為59%（33%~82%）。在參與反應評估的40例患者中，21例出現治療應答，中位持續治療時間為5.95個月，mDoR未達到（2.86~未達到），4例應答超過6個月。
安全性方面，皮疹相關的不良反應39例（75%），其中3級為7例。≥3級的靜脈血栓栓塞癥（VTE）為14例；1級間質性肺病（ILD）為2例。不良反應導致的劑量減少病例數分別為：amivantamab 8例（15%）和lazertinib 10例（19%），不良反應導致的治療中斷為3例（6%）。
阿美替尼（373P）
研究人員探討了阿美替尼單藥治療（165 mg/d，口服）治療局部晚期或轉移性EGFR突變（Exon19del、Exon21 L858R除外）NSCLC的療效和安全性，40例患者被分為20ins突變隊列（隊列1，n=20）和20 ins以外的非經典突變隊列（隊列2，n=20）。此次ESMO ASIA2022上，W. Fang等?報告了2021年2月~2022年5月期間隊列2治療數據（見表）。主要研究終點是ORR。
療效方面，經治后隊列2患者的ORR為50%，DCR為100%。在不同突變型亞組分析中，G719X/L861Q/S768I和其他突變型（Exon 20ins除外）的ORR分別為53.8%和33.3%。G719X、L861Q和S768I突變分別出現8、6和1例，其他突變包括L747P/S、V774M、H773M等。安全性方面，18.75%（3/16）患者發生嚴重AEs。11例患者肌酸激酶升高。在肌酸激酶亞組分析中，0級、1~2級和≥3級ORR分別為40%、50%和57.1%。
EGFR非經典突變的NSCLC患者群體，目前尚沒有更好的治療選擇，需要更多的研究進行探索。
ESMO ASIA2022上報告的CHRYSALIS-2研究隊列C聚焦Exon18 G719X、Exon21 L861Q、Exon20 S7681、L833V、L861R、Ex18 E709K、V744M（Ex20ins除外）等非經典突變晚期患者群體，報告了amivantamab+lazertinib聯合用藥對非經典突變患者有效的抗癌活性（ORR=53%，78%的患者正在接受治療），在初治和阿美替尼經治后患者中都觀察到了良好的抗腫瘤活性。
更為重要的一點是，在經過多重治療的患者中，聯合方案依舊顯示出良好的療效，證實了方案的獲益。本研究中amivantamab+lazertinib的總體安全性與先前報告一致。當然，CHRYSALS-2隊列C入組尚未結束，研究需要深入，一些關鍵性指標還有待揭曉。
阿美替尼是一款口服第三代EGFR TKI。ESMO ASIA 2022公布的隊列2的新數據表明，一方面，在165 mg/d高劑量情況下，與其他非經典突變型相比，阿美替尼對G719X和L861Q和S768I這3個非經典突變具有抗腫瘤活性。另一方面，肌酸激酶增加與阿美替尼的療效呈正相關。
此外，EGFR Exon20ins突變的治療是一個難點，藥物研發呈現出多發發力的態勢，阿美替尼隊列1也在進行這方面的臨床試驗，結果值得期待，為非經典突變患者提供更多的藥物選擇。
參考文獻（向上滑動查看）：
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