殷詠梅教授：條陳縷析，探本窮源，絕經前后乳腺癌疾病相去幾何？

• 主任醫師 博士生導師
• 江蘇省人民醫院婦幼分院副院長
• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長
• 北京希思科臨床腫瘤學基金會副理事長
• CSCO乳腺癌專家委員會副主任委員
• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委
• CSCO患者教育專家委員會候任主任委員

雌激素代謝水平與激素依賴型乳腺癌的發生發展密切相關^[3]，在我國約70%以上的乳腺癌患者是激素受體陽性（HR+）乳腺癌，絕經前后乳腺癌患者雌激素代謝模式不同，激素來源及水平均存在顯著差異。

絕經后女性由于卵巢功能衰竭，體內雌激素水平較絕經前女性更低，主要由腎上腺皮質和卵巢分泌的雄烯二酮在周圍組織中經一系列芳香化酶的作用轉化而成，而芳香化酶抑制劑（AI）則是絕經后乳腺癌內分泌治療的主要藥物^[7]。值得一提的是，人體脂肪組織中存在大量芳香化酶，而絕經后女性脂肪細胞與芳香化酶的相關性比絕經前女性更強，研究發現，絕經后女性乳腺癌風險與體重指數（BMI）呈正相關^[8]。

而與絕經后女性乳腺癌發病機制顯著不同的是，絕經前女性通過下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）與垂體細胞膜上相應受體結合，從而使垂體釋放黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）作用于卵巢并釋放雌激素，進而促進乳腺腫瘤的生長^[4,5]。

卵巢分泌的雌激素是絕經前女性體內雌激素的主要來源，也正因如此，卵巢功能抑制（OFS）在絕經前乳腺癌患者的治療中占據著非常重要的地位，即通過GnRH類似物抑制垂體分泌黃體生成素和卵泡刺激素，從而降低體內雌激素分泌水平，使患者通過藥物治療達到絕經狀態^[6]。

適用于絕經后乳腺癌的AI類藥物用于絕經前患者時，可能會負反饋激活下丘腦垂體通路，進而導致血漿雌二醇水平的升高^[9]。但接受OFS的絕經前女性生理狀態仍不等同于自然絕經狀態。自然絕經女性的多個內分泌器官都存在衰老現象，而接受OFS的患者僅卵巢功能被抑制，其腎上腺等器官仍處于年輕狀態。

這提示著在自然絕經患者中得到的循證依據不一定適用于人工絕經的年輕患者。因此，不管是在治療實踐，還是在臨床研究中，絕經前后乳腺癌的區隔均需進一步明確。

影響乳腺癌復發風險的生物學因素主要包括腫瘤大小、區域淋巴結轉移情況、腫瘤組織學分級、患者年齡、ER/PR/HER-2/Ki67表達水平等^[10]。既往研究顯示，與絕經后乳腺癌相比，絕經前乳腺癌往往更具侵襲性，腫瘤較大（直徑＞2cm），淋巴結陽性比例較高，組織學分級較高，因此往往具有更高的復發風險，且預后更差，死亡率更高^[11]。有研究顯示，隨訪80個月后，絕經前患者的生存率明顯低于絕經后患者（82.89% vs 90.79%）^[12]。

絕經前乳腺癌侵襲性強、預后差的原因可能與此時期女性卵巢功能旺盛，微血管密度高，腫瘤血管生成強有關^[12]。既往臨床研究已經證明，絕經前女性，妊娠期和圍產期乳腺癌患者是易出現不良預后的一個特殊類型。

除了血管生長增強外，研究人員分析此類患者預后查另一原因可能是激素調節乳房腫瘤微環境，從而刺激了侵襲性腫瘤生長。除此之外，妊娠期乳房生長加快，類似于傷口愈合，會使血管生成再次加速、炎癥和細胞外基質改變被激活等微環境變化導致此類乳腺癌產生更具侵襲性的生物學特性^[13]。

另外，年齡或許也是造成絕經前后乳腺癌腫瘤生物行為差異的重要因素。2022年發布的《中國年輕乳腺癌診療專家共識（YBCC）》將40歲作為年輕乳腺癌患者的年齡界限，中國小于40歲的乳腺癌患者5年無病生存率和10年總生存率分別為85.5%和85.0%，而40-49歲患者的5年無病生存率和10年總生存率分別為88.1%和88.7%^[9]。

除此之外，還有研究顯示，<35歲的絕經前乳腺癌患者較36~50歲的絕經前乳腺癌患者預后更差^[14]。同時，值得重視的是，年輕乳腺癌患者還更具有遺傳傾向，有研究顯示，年輕乳腺癌患者的胚系突變頻率達24%，而極年輕乳腺癌患者（≤25歲）的突變頻率甚至高達50％^[15]，因此無論是否具有家族史，年輕乳腺癌患者均應接受遺傳咨詢。

近年來，中國年輕乳腺癌患者比例呈上升趨勢，根據中山大學孫逸仙紀念醫院的39378例早期乳腺癌多中心數據庫顯示，2015年40歲及以下乳腺癌患者占比為17.7%，2021年已增長至22.3%^[9]，這提示著年輕女性乳腺癌防治工作值得引起臨床重視。

隨著臨床診療手段的進步，乳腺癌患者整體長期生存率得到顯著改善。相比于絕經后患者，絕經前乳腺癌患者年紀較輕，往往背負著較重的社會壓力，生育期望、工作能力、家庭責任……多方因素驅使下，絕經前后乳腺癌患者的治療需求普遍存在顯著差異。

隨著計劃生育政策的放開，女性生育力保護問題日益突出。有調查數據顯示，26.3%的年輕乳腺癌患者在乳腺癌治療后仍有生育需求^[16]，但由于抗腫瘤治療對卵巢功能的抑制，絕經前乳腺癌患者的生育力會受到一定程度的損傷，針對臨床治療中絕經前乳腺癌患者的生育力保護亟待進一步加強。

外科手術治療在乳腺癌全程管理中占據著不可替代的地位，相比于絕經后患者，年輕的絕經前乳腺癌患者對術后身體美觀往往具有更高的要求。保乳手術以及乳房重建是提升乳房完整美觀度的可行之策，但值得注意的是，年輕患者在保乳手術后，局部復發風險可能會增加，但也有研究顯示，行保留乳頭、乳暈、乳房切除的＜35歲乳腺癌患者和行傳統乳房切除手術的患者的局部復發、無病生存和總生存情況無顯著差異。

因此，年輕乳腺癌患者外科治療方案的制定需將腫瘤療效、術后美觀和遠期復發風險等多方面因素綜合考慮^[17]。

由于對輕微癥狀耐受力較強且生活節奏較快，絕經前乳腺癌患者可能還會面臨腫瘤臨床分期較晚的問題。晚期乳腺癌的主要治療方式包括化療、內分泌治療以及靶向治療等，不同藥物的選擇與應用是目前乳腺癌臨床研究的熱議話題。絕經前后乳腺癌相應的藥物治療方式也需根據其不同的病理生理特征進行制定。

如上文所述，與絕經后患者不同，絕經前患者在選用具體化療藥物時需注意卵巢生育力的保護問題。內分泌治療是HR＋乳腺癌的治療基石，其與靶向藥物如CDK4/6抑制劑的聯合在HR+乳腺癌臨床中取得了非常大的突破，越來越多的研究證明不同靶向藥物在絕經前絕經后的治療效果可能存在差異，因此，ABC國際HR+HER2-晚期乳腺癌共識中明確提出要在臨床研究中納入絕經前患者用以評估在這一類特殊人群中的治療效果^[18]。

根據最新YBCC等指南，我們在為患者選擇內分泌治療時應充分考慮患者的絕經狀態從而針對性的選擇相應地藥物治療。

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