百花齊放，肺癌精準治療新視角

隨著研究者對非小細胞肺癌（NSCLC）生物學研究的不斷深入，NSCLC的診斷和治療取得了長足的發展。回顧NSCLC的幾個重要轉折點，生物標志物（biomarker）的研究顯著推動了靶向/免疫治療及伴隨診斷（CDx）的發展。通過檢測biomarker選擇合適的治療手段成為了晚期NSCLC合理有效的治療策略。

Biomarker，精準醫療的發動機

目前NSCLC的biomarker主要為免疫/靶向治療相關的biomarker，該類biomarker的CDx是臨床廣泛關注的焦點。2022年NCCN指南將表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）肉瘤致癌因子受體酪氨酸激酶（ROS1）、鼠類肉瘤病毒基因同源體B（BRAF）、神經營養因子受體酪氨酸激酶1/2/3（NTRK1/2/3）、MET14外顯子跳躍突變（METex14 skipping）、原癌基因（RET）、人表皮生長因子受體-2（HER2）及程序性死亡受體-配體1（PD-L1）納入常規臨床檢測1，以輔助在不同類型的疾病人群中篩選出最佳用藥人群，實現精準醫療。

圖1. NSCLC的biomarker

得益于肺癌精準診療模式的進步，肺癌患者的生存狀況已得到極大的改善，然而肺癌患者仍面臨著治療藥物有限、診斷較難等情況。為滿足腫瘤患者的臨床需求，近年來肺癌患者可用藥靶點不斷被探索發現，臨床對肺癌biomarker的分析需求亦不斷增長。

肺癌領域biomarker的新突破

在基因組學等新興學科井噴式增長的推動下，肺癌領域不斷涌入新鮮血液，新的biomarker被挖掘探索，癌胚抗原相關細胞黏附分子5（CEACAM5）就是其中一個。CEACAM5作為結腸癌的biomarker有著悠久的歷史，然而其在肺癌領域卻是一顆“超新星”。作為上皮選擇性表達的穩定分子，CEACAM5在健康組織中表達有限，在腫瘤中表達水平高2。

有研究結果顯示，CEACAM5大量表達在結腸癌、胃癌、肺癌組織中。值得注意的是，38%的肺腺癌細胞膜上有CEACAM5 表達，染色強度為強至中等占比28%；20%的肺鱗癌細胞膜上有CEACAM5 表達，染色強度為強至中等占比13%，而在正常肺組織中未檢測到 CEACAM5 表達3，這表明CEACAM5是一個有潛力的治療肺癌的靶點。

在NCT02187848研究試驗納入的888例預篩選NSCLC患者中，CEACAM5高表達占比19.4%，CEACAM5中表達占比23.6%；在220例預篩選的胃癌患者中，CEACAM5高表達占比30.5%，CEACAM5中表達占比39.5%?。CEACAM5的分子檢測或有助于NSCLC患者的選擇或分層，從而提供精準有效的個體化治療方案。

目前NSCLC治療領域中尚有其他新型的biomarker進入臨床試驗，旨在助力腫瘤藥物的臨床研究和應用。成纖維細胞生長因子受體（FGFR）是受體酪氨酸激酶的一個亞家族，其信號通路在腫瘤生長的過程中發揮巨大作用，因此成為肺鱗狀細胞癌的潛在治療靶點。

研究者利用熒光原位雜交技術檢測到約有22%的肺鱗狀細胞癌患者存在FGFR1基因擴增，而FGFR1基因擴增的異質性會影響FGFR抑制劑的敏感性。當同時伴有染色體8短臂12區（包括FGFR1）擴增以及染色體11長臂13區（包括CCND1、FGF4及FGF19）擴增時，FGFR抑制劑更加敏感???。

此外，利用循環腫瘤DNA的高通量測序技術分析血液腫瘤突變負荷（bTMB），具有免疫檢查點抑制劑療效預測價值。此前的OAK，POPLAR及B-F1RST研究證實，bTMB≥16 mut/Mb的NSCLC患者接受阿替利珠單抗的治療效果更好???；另一項MYSTIC研究亦發現，bTMB≥20 mut/MB的NSCLC患者接受度伐利尤單抗聯合CTLA-4單抗治療擁有較高的生存效益?。

然而，bTMB在臨床應用中受多種因素影響，如樣本采集時間、檢測panel基因覆蓋范圍、panel大小、測序深度、生信算法及閾值設定等，因此還需要更多的前瞻性臨床研究證據支持ctDNA NGS數據擬合的bTMB的臨床應用前景。

小結

隨著檢測技術的迭代更新和靶向/免疫藥物的層出不窮，NSCLC患者的生存率得到了一定程度的改善。通過將診斷學與治療學相關聯，biomarker有望在推進精準化醫療中發揮重要作用！

參考文獻（向上滑動查看）：

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