因人而異，因勢制宜，絕經前后乳腺癌內分泌治療策略再梳理

新輔助治療是乳腺癌綜合治療中非常重要的組成部分，多用于具有一定腫瘤負荷（T2期或N1期及以上）的乳腺癌患者，以達到降期手術、降期保乳保腋窩的治療目的，主要治療方式包括新輔助化療、新輔助靶向治療以及新輔助內分泌治療^[1,2]。

HR+乳腺癌通常被認為對化療不太敏感，僅有10%~20%的患者能夠達到病理學完全緩解（pCR）^[3]。GEICAM/2006-03等試驗對比了絕經后患者在術前使用化療與內分泌治療的療效差異，結果顯示，新輔助內分泌治療與新輔助化療相比具有非劣效性[4,5]。根據2022版CSCO乳腺癌診療指南推薦，對于需要術前開展新輔助治療而又不適合化療、暫時不適合手術或無須即刻手術，以及新輔助化療不敏感的HR+患者，可考慮新輔助內分泌治療^[6]。

芳香化酶抑制劑（AI）是絕經后HR+/HER2-早期乳腺癌的新輔助治療標準方案^[1,2,6]；如患者為局部晚期，也可使用AI聯合CDK4/6抑制劑進行新輔助治療，對AI不耐受的患者，則可考慮使用氟維司群^[6]。對內分泌新輔助治療有效且耐受的絕經后患者，可持續治療3-6個月直至達到最佳療效，并在術后選擇相應方案進行輔助治療^[1,6]。

目前針對絕經前患者的新輔助化療和新輔助內分泌治療的頭對頭對比研究比較有限，所以對于絕經前乳腺癌患者，并不常規推薦進行新輔助內分泌治療。

他莫昔芬（TAM）作為選擇性雌激素受體激動劑，可與雌二醇競爭結合雌激素受體，從而下調體內雌激素水平，抑制腫瘤生長，是最早應用于乳腺癌術后內分泌治療的藥物^[8]。但有研究發現，TAM有可能刺激子宮內膜生長，從而引起子宮內膜病變^[9]。

NSABP P-1以及B-14研究發現^[10，11]，在50歲及以上的人群中，TAM與安慰劑相比顯著增加了子宮內膜癌的發病率，而50歲以下使用TAM的人群，子宮內膜癌發病風險無顯著增加。SOFT/TEXT研究中，使用GnRHa聯合TAM的絕經前患者也并未發現子宮內膜增厚現象^[12] 。因此，與年齡較大或絕經后患者相比，絕經前乳腺癌患者使用TAM更為安全^[13]。

與TAM相比，AI引起的子宮內膜增厚減輕，子宮內膜病變發生率明顯降低^[8]。根據2022 CSCO乳腺癌診療指南推薦^[6]，在輔助治療階段，對于復發風險較低的絕經后乳腺癌患者，優先推薦AI單藥治療5年；如患者復發風險較高，則可在5年AI治療的基礎上聯合使用CDK4/6抑制劑治療2年。

SOFT/TEXT研究結果顯示^[14]，對于絕經前乳腺癌患者，OFS聯合TAM相對于單用TAM療效更佳，而OFS聯合AI的療效優于OFS聯合TAM。而2022 CSCO乳腺癌診療指南推薦，對于低危的絕經前患者，可使用TAM單藥進行輔助治療5年；中危患者可使用TAM+OFS輔助治療5年；高危患者可使用AI+OFS+CDK4/6抑制劑輔助治療5年^[6]。

對于非內臟危象、臨床病程發展緩慢的HR+HER2-晚期乳腺癌患者，推薦使用內分泌藥物進行晚期解救治療，常用藥物包括TAM、AI以及選擇性雌激素受體下調劑（SERD）氟維司群^[1,15]。細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 4/6抑制劑是一種小分子口服靶向藥，在乳腺癌靶向治療領域取得了非常重大的突破。多項研究證明，CDK4/6抑制劑與內分泌治療聯合應用可以顯著增加晚期乳腺癌患者治療獲益。

根據2022CSCO乳腺癌診療指南推薦，AI聯合CDK4/6抑制劑是絕經后HR+HER2-晚期乳腺癌患者內分泌治療一線首選方案；非甾體類AI治療失敗后，可換用甾體類AI聯合CDK4/6抑制劑；甾體AI治療失敗后，可換用氟維司群聯合CDK4/6抑制劑；絕經前晚期乳腺癌內分泌治療應該基于臨床研究證據結合患者情況做出推薦^[6]。

與絕經后乳腺癌相比，絕經前乳腺癌往往更具侵襲性，且絕經前患者接受OFS達到的人工絕經狀態并不等同于自然絕經狀態^[15]，因此，不同靶向藥物對于絕經前后患者的治療效果可能也存在差異。在有些CDK4/6抑制劑研究中已納入了一部分絕經前患者，更有的研究針對這一特殊人群專門做了臨床研究^[6]。

目前而言，專門針對絕經前患者的晚期內分泌臨床研究并不豐富，但不可否認的是，CDK4/6抑制劑對絕經前晚期乳腺癌患者的治療具有非常重要的地位，展開針對于絕經前患者的臨床研究對于指導絕經前晚期患者內分泌治療意義非凡。在證據有限時，應優選納入了絕經前人群的臨床試驗已經證明的藥物來進行針對性的治療。

參考文獻

[1] 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會, 中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2021年版)[J]. 中國癌癥雜志, 2021. 31(10): p. 954-1040.

[2] 邵志敏,吳炅,江澤飛,等.中國乳腺癌新輔助治療專家共識(2022年版)[J].中國癌癥雜志,2022,32(01):80-89.

[3] 錢瑤,劉鋒.乳腺癌新輔助內分泌治療的研究進展及展望[J].中國癌癥雜志, 2022, 32(07): 643-649.

[4] ALBA E, CALVO L, ALBANELL J, et al. Chemotherapy (CT) and hormonotherapy (HT) as neoadjuvant treatment in luminal breast cancer patients: results from the GEICAM/2006-03, a multicenter, randomized, phase-Ⅱ study［J］. Ann Oncol, 2012, 23(12): 3069-3074.

[5] SPRING L M, GUPTA A, REYNOLDS K L, et al. Neoadjuvant endocrine therapy for estrogen receptor-positive breast cancer: a systematic review and meta-analysis［J］. JAMA Oncol, 2016, 2(11): 1477-1486.

[6] 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會. 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2022[M]. 北京:人民衛生出版社. 2022.

[7] 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會, 中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識(2021年版)[J]. 中國癌癥雜志, 2022. 32(02): p. 177-190.

[8] 周琦,張師前,王曉紅,孟憲華.乳腺癌內分泌輔助治療相關子宮內膜病變管理指南（2021年版）[J].中國實用婦科與產科雜志,2021,37(08):815-820.

[9] Hu R, Clarke LH, Clarke R. Molecular mechanisms of tamoxifen associated endometrial cancer (review)[J]. Oncol Lett, 2015, 9(4):1495-1501.

[10] Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst. 1998;90:1371-1388.

[11] Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, et al. Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst. 1994;86:527-537.

[12] Francis PA, Regan MM, Fleming GF, et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2015;372:436-446.

[13] Emons G, Gründker C. The Role of Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) in Endometrial Cancer. Cells. 2021;10.

[14] ME, L., Endocrine Adjuvant Therapy for Localized Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2018. 379(2): p. 193-194.

[15] 中國年輕乳腺癌診療專家共識（YBCC）2022版.

[16] Turner NC, Slamon DJ, Ro J. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379(20):1926-1936