癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網2022年第64屆美國血液學會（ASH）年會將于2022年12月10-13日在美國新奧爾良舉行。作為全世界規模最大、權威性最高的血液學學術盛會之一，ASH年會每年都會匯集各國知名血液病學專家，分享全球最前沿的研究進展和突破性臨床研究數據。至此會議之際，醫脈通特邀哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授結合骨髓增生異常綜合征（MDS）的診療現狀，共同探討本次ASH會議中MDS的新藥研究進展。
MDS是一組惡性克隆性造血干細胞疾病，向髓系白血病轉化風險較高，MDS異質性強，呈現慢性病程，異基因造血干細胞移植是目前治愈MDS的唯一方法，但僅適用于少數患者。高危MDS患者的治療選擇有限，首選去甲基化藥物（HMA）治療，但整體療效并不理想，完全緩解率通常低于20%，且緩解持續時間短，而且HMA治療失敗患者的預后極差，中位總生存期僅為4-6個月1,2。因此，針對高危MDS患者的藥物研發至關重要。
目前MDS的治療探索以HMA聯合靶向藥物方案為主，如阿扎胞苷聯合維奈克拉、阿扎胞苷聯合TIM3單抗（Sabatolimab）、阿扎胞苷聯合CD47單抗（Magrolimab）等，而針對HMA治療失敗MDS的新藥研發卻很少。
隨著二代測序的進步，人們對于MDS發病機制的探索和認識愈加深入，在今年的ASH大會上也傳來了新藥研發的好消息。靶向CXCR1和CXCR2（CXCR1/2）趨化因子受體的口服雙重變構抑制劑SX-682治療HMA治療失敗MDS患者的1期研究初步結果顯示，生物有效口服劑量200mg BID組的總緩解率為50%，耐受性良好。該研究的最新研究成果在ASH大會上進行口頭報告，同時其針對低危和高危MDS患者（包括HMA初治患者）的擴展隊列研究也正在進行中，研究結果非常令人期待。
SX-682是一種口服的CXCR1/2抑制劑，在MDS和急性髓系白血病（AML）中，CXCR1/2信號通路參與了免疫抑制性髓系抑制細胞（MDSCs）的募集和致病性白血病干細胞（LSCs）的自分泌增加。CXCR2過表達可預測MDS中的輸血依賴性。CXCR2抑制劑在體外可降低白血病細胞系和原發性MDS/AML患者樣本的增殖，并在體內AML動物模型中破壞白血病細胞生長。
CXCR2還參與中性粒細胞從骨髓中溢出，因此絕對中性粒細胞計數（ANC）可作為SX-682抑制CXCR1/2的藥效學（PD）標志物。在骨髓正常的患者中，每日兩次（BID）25-400mg劑量的SX-682可降低ANC，在>150mg BID時可獲得最大的ANC降低（基線的-66%）。劑量保持后ANC迅速（24小時）恢復正常。這項由NHLBI資助的試驗（HL142389、NCT04245397）探討了SX-682單藥在HMA治療失敗的MDS患者中的安全性和有效性。
這項1期劑量遞增/擴展研究納入了HMA治療失敗MDS患者，包含五個隊列，患者接受25-400mg BID劑量的SX-682，連續28天為一周期，共6個周期，獲得緩解的患者繼續治療。在第1、3和6周期結束時以及此后的每三個周期，根據IWG標準（Cheson2006）進行療效評估。
17例MDS患者接受了SX-682治療（中位既往治療線數為1；范圍1-4；見下表）。所有患者均為輸血依賴型且既往HMA治療失敗，24%的患者既往來那度胺治療失敗。
藥效學標志物ANC（ANC PD）與基線相比表現出劑量依賴性降低（ΔANC），在200mg和400mg劑量組中趨于穩定（見下表）。開始使用SX-682后，骨髓MDSCs和LSCs減少。
SX-682耐受性良好，最大耐受劑量未達到，未觀察到患者因不良事件停止治療。治療中出現的≥3級不良事件在200mg和400mg劑量組中最常見，與中性粒細胞相關的不良事件跟與SX-682相關的不良事件一致。停止給藥后對中性粒細胞的影響可逆轉。
總緩解率（ORR）呈劑量依賴性增加，從25mg BID組的0%增加到200mg BID組的50%，與觀察到的臨床獲益一致（如下圖）。5例應答者中有4例具有突變基因（MG），涉及剪接因子（60%應答者；SF3B1、SRSF2）和/或表觀遺傳調控（60%應答者；TET2、ASXL1、IDH2）。
在所有劑量隊列中，17例患者中有8例（47%）在開始使用SX-682后骨髓原始細胞減少（如下圖）。200mg劑量組原始細胞減少最快和最多，6例患者中有2例（33%）達到骨髓完全緩解（mCR）。3例患者達到血液學改善（HI），其中1例患者有持久的接近CR的反應（SX-682>500天），包括三系HI（血紅蛋白>10g/dL）和輸血獨立性超過4個月（患者在開始SX-682治療前的7周內按需進行了16次輸血）。基于ANC PD、ORR和骨髓原始細胞反應，選擇200mg BID劑量用于試驗的擴展階段。
SX-682是一種治療HMA失敗MDS的新型療法，對LSCs和MDSCs具有雙重活性。SX-682具有良好的耐受性和令人鼓舞的療效，生物有效口服劑量選擇為200mg BID。低危和高危MDS患者的擴展隊列研究正在進行中，另外還納入了HMA初治患者。
馬軍 教授
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哈爾濱血液病腫瘤研究所所長，主任醫師，教授，博士生導師
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中國臨床腫瘤學會（CSCO）監事會監事長
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亞洲臨床腫瘤學會副主任委員
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中國臨床腫瘤學會白血病專家委員會主任委員
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國家衛生健康委能力建設與繼續教育中心淋巴瘤專科建設項目專家組組長
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中國臨床腫瘤學會淋巴瘤專家委員會護理學組名譽顧問
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1979年赴日本東京大學醫學部留學，一直致力于血液系統的良惡性疾病的診療，特別以治療白血病和淋巴瘤享譽業內。1982年在國內首先建立體外多能造血祖細胞培養體系，填補國內空白。自1983年至今應用維甲酸和三氧化二砷序貫療法治療急性早幼粒細胞白血病1200余例，10年無病生存率85%，達到了國際先進水平
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先后在國內外刊物上發表論文200余篇，專著40余部，獲國家、省、市科技獎二十項
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承擔國家863重大科研項目8項，省、市級科研課題25項
參考來源：
[1] Zeidan A M , Sekeres M , Garcia-Manero G , et al. Comparison of risk stratification tools in predicting outcomes of patients with higher-risk myelodysplastic syndromes treated with azanucleosides[J]. Leukemia 2016; 30 (3): 649-657.
[2] Prebet T, Gore SD, Esterni B, Gardin C, Itzykson R, Thepot S, et al. Outcome of High-Risk Myelodysplastic Syndrome After Azacitidine Treatment Failure[J]. JCO (2011) 29(24):3322–7.
[3] David A. Sallman, Amy E. DeZern, Arlene A. Gayle, et al. Phase 1 Results of the First-in-Class CXCR1/2 Inhibitor SX-682 in Patients with Hypomethylating Agent Failure Myelodysplastic Syndromes. 2022 ASH. Abstract#855.
2022年第64屆ASH年會將于12月10日~13日在美國新奧爾良以線下線上相結合的方式隆重召開。相比前兩屆，本屆ASH有多位學者將在美國現場展示中國風采，醫脈通特邀哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍教授共同推出“ASH軍之鑒”，馬軍教授將在ASH現場，帶來一線的中國專家口頭報告速遞、創新藥物研究解讀、臨床研究熱點討論、ASH年度進展盤點等，全方位帶您鑒賞ASH學術盛宴。
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