癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網異檸檬酸脫氫酶（IDH）是人體三羧酸循環中的一種限速酶，研究發現，IDH突變與腫瘤的發生發展密切相關。IDH1突變常出現在腫瘤進展的早期，可產生異常的腫瘤代謝產物血漿2-羥基戊二酸（2-HG），從而通過調節細胞死亡、表觀基因組和細胞代謝對腫瘤產生重大影響[1]。目前已知存在IDH1基因突變的瘤種包括急性髓系白血病（AML）、膽管癌、軟骨肉瘤和腦膠質瘤等[2]。
圖1 存在IDH突變的相關腫瘤
2022年1月30日，艾伏尼布（Ivosidenib）正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用于攜帶IDH1突變復發或難治性急性髓系白血病（R/R AML）的治療，為AML患者帶來更長更好生存的希望。作為一款具有選擇性的、針對IDH1基因突變的同類首創強效口服靶向抑制劑，艾伏尼布憑借其優異表現已在多瘤種賽道布局，并獲得國內外指南及共識推薦，小編特此整理，以饗讀者。
膽管癌：艾伏尼布精準治療，已獲多項指南推薦
膽管癌（CCA）侵襲性強且預后較差，是僅次于肝細胞癌的世界第二大原發性肝臟惡性腫瘤。由于CCA起病較為隱匿，多數患者確診時已錯過手術治療時機。對于失去手術指征及術后復發的CCA患者，目前現有的治療方法較為局限，尚未能滿足患者的治療需求。隨著CCA分子發病機制的深入研究，精準靶向治療成為CCA患者治療新選擇。近年來，CCA患者中已發現多項治療靶點，而其中約有10%~20%的肝內膽管癌（ICC）患者存在IDH1突變[3]。
2021年，艾伏尼布獲FDA批準用于治療攜帶IDH1突變的局部晚期或轉移性CCA，成為首個獲批用于治療這一患者群體的靶向藥物，為改善CCA患者生存帶來破冰的希望。目前艾伏尼布已進入多項指南推薦，為CCA的治療提供更多選擇。
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《CSCO膽道惡性腫瘤診療指南 2022》[4]推薦：晚期膽道惡性腫瘤的二線治療：IDH1突變的膽道惡性腫瘤建議使用艾伏尼布進行治療（1A類證據，Ⅱ級推薦）。
圖2 晚期膽道惡性腫瘤的二線治療方案
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《NCCN臨床實踐指南：肝膽癌2022.V2》[5]推薦：艾伏尼布可用于疾病進展后出現IDH1突變的不可切除或轉移性CCA的治療。
圖3 晚期膽管癌的全身治療
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《ESMO臨床實踐指南：膽管癌的診斷，治療以及隨訪 2022》[6]推薦：艾伏尼布可用于治療在一線治療后有進展的攜帶IDH1突變的CCA患者。
圖4 晚期膽管癌治療推薦
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《NCCN患者指南：膽囊和膽管癌、肝膽癌 2021》[7]推薦：艾伏尼布可用于IDH1突變的晚期CCA治療，包括肝內膽管癌（ICC）和肝外膽管癌（ECC）兩種亞型。
圖5 ICC與ECC系統治療方案
檢測推薦
上述指南均指出CCA患者可通過分子檢測確定IDH1突變情況，并根據檢測結果選擇特定的靶向治療。
圖6 CCA患者IDH1分子檢測指南推薦
四項指南推薦均基于ClarlDHy研究[8]的優異數據。該研究是一項全球多中心的Ⅲ期臨床研究，旨在評估艾伏尼布對比安慰劑用于不可切除或轉移性IDH1突變膽管癌患者的療效。研究入組187例患者，按2:1隨機分配至艾伏尼布組（n=126）或安慰劑組（n=61）。研究結果表明，艾伏尼布組較安慰劑組顯著改善中位無進展生存期（PFS）（2.7個月 vs 1.4個月，HR=0.37，95% CI：0.25-0.54，p<0.001）和總生存期（OS）（10.3個月 vs 5.1個月，HR=0.49，95% CI：0.34-0.70，p<0.001）。此外，艾伏尼布組對比安慰劑組顯示出良好的耐受性，為晚期IDH1突變型膽管癌患者帶來更優生存的同時安全可控。
圖7 ClarIDHy研究OS結果
軟骨肉瘤：艾伏尼布嶄露頭角，已登錄相關指南
軟骨肉瘤是一種成軟骨基質的惡性腫瘤，約占全身骨組織肉瘤性病變的1/4，是成人中第二常見的原發性惡性骨腫瘤。IDH突變常見于軟骨肉瘤，可通過多種機制影響軟骨肉瘤細胞生長。相較于未攜帶IDH突變的軟骨肉瘤患者，攜帶IDH突變患者的治療更為困難，且預后更差。因此，尋找有效針對IDH突變型軟骨肉瘤的新型治療方法具有重要意義。靶向IDH1抑制劑艾伏尼布或可為IDH1突變型軟骨肉瘤治療帶來新突破，在軟骨肉瘤領域中，艾伏尼布已獲得NCCN臨床指南強勢推薦。
《NCCN臨床實踐指南：骨癌 2023.V2》[9]推薦：通過新一代基因測序證實存在IDH1突變的軟骨肉瘤患者可使用艾伏尼布治療（2A類證據）。
圖8 軟骨肉瘤的藥物治療方案
此次推薦基于一項多中心、開放標簽、劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗[10]。該項研究旨在評估艾伏尼布的安全性及耐受性，共納入168例IDH1突變晚期實體瘤患者，其中包括21例晚期軟骨肉瘤患者。研究結果顯示，經艾伏尼布單藥治療后，所有患者均顯示2-HG水平下降。軟骨肉瘤患者耐受性良好，中位PFS為5.6個月（95%CI，1.9-7.4個月），6個月時的PFS率為39.5%（95% CI，17.9%- 60.6%）。因此，艾伏尼布被添加作為IDH1突變的常規或去分化軟骨肉瘤患者的治療選擇。
此外，《ESMO/EURACAN/GENTURIS臨床實踐指南：骨肉瘤的診斷、治療和隨訪 2021》[11]中也已出現艾伏尼布的身影：靶向IDH1突變的軟骨肉瘤藥物（如艾伏尼布）的初步數據已經獲得，相關的前瞻性試驗正在進行。
檢測推薦
《NCCN臨床實踐指南：骨癌 2023.V2》[9]中指出軟骨肉瘤患者可通過分子檢測技術檢測IDH1突變情況。
圖9 軟骨肉瘤IDH1分子檢測指南推薦
腦膠質瘤：靶向IDH1的探索仍在路上，艾伏尼布未來可期
腦膠質瘤是一種來源于神經膠質細胞的中樞神經系統腫瘤，是目前最常見的原發性顱內腫瘤。由于腦膠質瘤呈現侵襲性生長，單純手術難以根治。近年來，腦膠質瘤的分子標志物研究取得了重大進展，新型分子標志物的發現為腦膠質瘤患者的治療及預后提供重要參考指標。其中IDH1基因突變與腦膠質瘤的發生發展密切相關，約有70%的低級別腦膠質瘤存在IDH1突變[12]，或可成為未來治療的潛在靶點。目前已有腦膠質瘤相關的指南及共識對艾伏尼布作出相應介紹。
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《腦膠質瘤診療指南 2022》[13]：IDH1突變為腦膠質瘤分類的關鍵分子變異，是潛在的治療靶點。
圖10 膠質瘤常用分子病理學檢測指標（部分）
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《中國中樞神經系統膠質瘤免疫和靶向治療專家共識 2020》[14]推薦：存在相應靶點的復發性膠質母細胞瘤患者可嘗試相關靶點的臨床試驗。
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《中國腫瘤整合診治指南（CACA）-腦膠質瘤》[15]：目前關于惡性腦膠質瘤的靶向治療尚未顯示出顯著的生存獲益，但采取標準治療方案與新型治療方法相整合的多模式治療，可能會改善膠質瘤患者的生存預后和生活質量。
檢測推薦
IDH基因突變在膠質瘤中較為常見，大多數低級別膠質瘤都伴有IDH1/2突變。腦膠質瘤患者應進行分子檢測明確突變類型，以確認分子分型及后續治療方案。
圖11 腦膠質瘤IDH1分子檢測指南推薦
上述共識與CACA指南共同提及了一項多中心、開放標簽的I期臨床試驗[16]，該研究納入66例腦膠質瘤患者，旨在研究艾伏尼布應用于進展期IDH1突變腦膠質瘤患者的療效及安全性。研究結果顯示，艾伏尼布治療非增強型進展期IDH1突變腦膠質瘤的患者的中位PFS可達13.6個月（95%CI，9.2-33.2個月），提示艾伏尼布可延長疾病穩定的控制時間以及抑制非增強型腫瘤的生長。
此外，另一項針對艾伏尼布治療IDH1突變復發性非增強型腦膠質瘤的I期臨床試驗[17]中，納入了49例圍術期的腦膠質瘤患者。研究結果顯示，艾伏尼布組患者的客觀緩解率（ORR）達到了30%，疾病控制率（DCR）高達100%。艾伏尼布在攜帶IDH1突變的腦膠質瘤患者中已展示出初步的臨床獲益，期待后續研究能帶來更多優異成果。
全面前進，艾伏尼布有望多瘤種獲益
目前，存在IDH1突變的膽管癌、軟骨肉瘤、腦膠質瘤等瘤種患者的臨床需求十分迫切。IDH1抑制劑艾伏尼布強勢登場，在不同瘤種及不同應用場景的臨床研究正不斷推進中。總體而言，艾伏尼布已表現出良好的臨床應用前景，或可填補多瘤種精準治療手段的空白，為IDH1突變相關腫瘤患者帶來希望的曙光。
潤沃希望
參考文獻：（向上滑動閱覽）
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