癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網精準診療時代下，新型藥物相繼涌現，細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）聯合內分泌治療以其獨特優勢開啟了激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌靶向治療的新高潮。那么本次大會上有哪些關于CDK4/6i的熱點研究及報告？在2022 SABCS剛剛結束的當下，我們特帶大家“一文盡知天下事”，足不出戶享受這場“學術饕餮盛宴”。
精選研究一（P4-01-19）
在HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中CDK4/6抑制劑使用情況的真實統計數據——關注年齡組別差異
隨著診療技術的發展，CDK4/6i在一線治療中應用的理念得到不斷推廣。為探究年齡是否是CDK4/6i的使用情況的潛在影響因素，相關研究人員對數據庫進行回顧性分析。
在2015年至2021年期間，在美共313,978例接受一線治療的晚期乳腺癌患者。全國一線CDK4/6i聯合治療的患者比例從2015年的20%(N=27,063)顯著提高到2021年的53%(N=54,023)。2021年在研究者所在中心中，18~49歲患者中接受CDK4/6i治療占比最高，為82%。
最后研究人員指出，盡管長期來看在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中應用一線CDK4/6i聯合治療得以推廣，但藥物的總體使用情況仍不理想。分析阻礙藥物使用的原因對于改善藥物使用情況保證藥物有效利用至關重要。
更值得關注的是，如今乳腺癌呈現出年輕化趨勢，而此類乳腺癌表現出更強的侵襲性以及更高的復發轉移概率，更迫切地需要CDK4/6i一類的藥物帶來治療曙光。令人欣慰的是，可以看到在這一人群中CDK4/6i的使用率相較于其他年齡段也是最高的。相比而言，我國年輕乳腺癌接受這類藥物的比例仍然較低。希望將來待有絕經前適應癥的CDK4/6抑制劑獲批后可有效改善這一情況。
精選研究二（OT1-14-01）
哌柏西利治療局部晚期或轉移性乳腺癌的有效性和安全性：一項多中心的真實世界研究
為了評估哌柏西利在局部晚期或轉移性乳腺癌患者中的有效性和安全性，研究入組267例HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者，其中一線、二線和三線治療各占約1/3（32.83%、31.32%、38.85%）。30.34%的患者有肝轉移，35.47%的患者對既往內分泌治療敏感，18.23%的患者出現原發性內分泌耐藥，46.31%的患者存在繼發性內分泌耐藥。
研究顯示中位PFS為12.67個月(95% CI 11.51-13.92)，中位總生存期(OS)未達到。總有效率(ORR)為25.84%，疾病控制率(DCR)為78.62%。與治療有關的主要不良事件為中性粒細胞減少(91.38%)、白細胞減少(90.09%)、貧血(43.78%)和低血小板計數(37.93%)。最常見的3/4級不良事件是中性粒細胞減少(55.61%)。研究在真實世界中驗證了CDK4/6i的療效。
精選研究三（GS1-09）
MonarchE研究總生存期中期分析：CDK4/6i+內分泌治療在HR+/HER2-、淋巴結陽性，高危早期乳腺癌中的應用
既往研究表明，阿貝西利聯合標準內分泌治療（ET）可顯著改善HR+/HER2-、淋巴結陽性高危早期乳腺癌患者的無侵襲性疾病生存期（IDFS）和無遠處復發生存期（DRFS）。本次大會中期分析結果再次凸顯了CDK4/6i在早期乳腺癌中的治療價值，其4年IDFS和DRFS在所有預設亞組中都顯示了獲益；且盡管Ki-67指數具有預后性，但無論Ki-67指數如何，阿貝西利的獲益均一致。
雖然目前OS數據尚不成熟，但與ET單獨使用相比，阿貝西利聯合ET組觀察到的死亡人數較少。數據進一步支持在ET基礎上加用CDK4/6i輔助治療HR+/HER2-/淋巴結陽性/高危早期乳腺癌患者。
精選研究四（P5-02-02）
ER+/HER2-轉移性乳腺癌基因組圖譜與既往CDK4/6i治療的關系
為了解驅動CDK4/6i耐藥性的分子過程，研究人員對1,853例ER+/HR2 晚期乳腺癌患者進行基因檢測后發現，相較于未接受CDK4/6i治療的患者，既往接受過治療的患者在實體組織及液體活檢中都表現出顯著的ESR1突變率。在實體組織活檢中，既往接受CDK4/6i治療患者的CCND1、FGF3、FGF4和GATA3突變率更高，而TP53突變率卻顯著降低。
但在多次測試調整后，基因突變趨勢并不顯著。CCND1、FGF3、FGF4和FGF19的改變均為拷貝數擴增，這可能與11q13的擴增相一致。后續的進一步研究將繼續揭示上述基因變化趨勢與CDK4/6i耐藥性機制的相關性。
精選研究五（GS3-01）
Elacestrant可改善CDK4/6i耐藥患者PFS，有望成ER+/HER2-晚期乳腺癌的治療新選擇
Elacestrant是一種新型口服選擇性雌激素受體下調劑（SERD），EMERALD Ⅲ期試驗評估了elacestrant作為ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者的二線或三線單一療法的療效。研究入組了既往CDK4/6i經治的患者，其主要研究終點為總人群的無進展生存期（PFS）和攜帶雌激素受體α（ESR1）突變患者的PFS。
本次大會公布了既往CDK4/6i治療持續時間對研究結果的影響。研究結果顯示，既往CDK4/6i使用持續時間與PFS結果呈正相關，既往CDK4/6i治療的時間越長，elacestrant組的PFS優勢越明顯；而安全性數據與此前數據一致。該研究證實elacestrant對PFS的改善作用與既往CDK4/6i的使用持續時間呈正相關，為ER+/HER2-乳腺癌治療提供了新選擇。
總結
自1896年卵巢切除術問世的百余年來，對于HR+/HER2-復發轉移性乳腺癌的治療手段主要以化療、內分泌治療和靶向治療為主。近年來CDK4/6i的問世深刻改變了HR+/HER2- 晚期乳腺癌的治療格局，如今國內外各大指南均推薦，對于此類患者，應當以內分泌治療單藥或聯合CDK4/6i作為初始一線治療，且應當考慮權衡患者絕經狀態、輔助治療藥物、無病生存時間以及器官功能選擇合適的個體化治療方案。而CDK4/6i在晚期乳腺癌中發揮著舉足輕重的作用，研究者也在積極探索這類藥物在早期乳腺癌患者中的使用情況。
與此同時，CDK4/6i作為內分泌耐藥“克星”在多項臨床試驗中展現出了積極療效，但實際上后續一系列問題（如CDK4/6i耐藥等）在CDK4/6i應用過程中也受到了研究人員的重視。相信隨著相關探索的不斷細化深入，如通過對不同治療人群細分（年齡分布、絕經狀態、治療過程等），未來也將有更多患者從科學研究及臨床實踐中獲益；而我們也理性地看待當下研究，積極尋找靶點創新差異化，探索更高質量研究設計用以指導臨床。
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