導讀
毫無疑問,肺癌是我國發病率和死亡率最高的癌癥。目前,非小細胞肺癌患者可以選擇的治療方案很多,根據是否有敏感基因突變,可以簡單分為兩類:
- 有敏感基因突變:可使用多種靶向藥,有效率高,副作用小,但最終會耐藥;
- 無敏感基因突變:可使用免疫治療+化療,比單獨化療效果好,部分患者能夠長期生存。
對使用靶向藥的患者來說,最擔心的就是“靶向藥耐藥后該怎么辦”?以前基本只有化療方案可供選擇,有效率低、副作用也大。不過,隨著這幾年免疫治療藥物的發展,這類患者將會有更多更好的選擇,在提高療效的基礎上并不增加副作用,實現魚(靶向藥)與熊掌(免疫藥物)兼得。
今天,我們非常榮幸的采訪到了上海市胸科醫院的儲天晴教授,給肺癌患者講解一下“EGFR突變患者耐藥后到底該怎么辦”。
儲教授在肺癌靶向治療和免疫治療方面都有著非常豐富的臨床經驗,參與編纂和發布了《晚期驅動基因陽性非小細胞肺癌免疫治療專家共識2022版》,相信會給廣大咚友帶來最前沿和最科學的信息。
儲天晴教授專訪(部分精彩內容節選)
儲天晴 教授
上海交通大學附屬胸科醫院呼吸內科,主任醫師
門診時間:周一下午;周三全天
門診地點:上海交通大學附屬胸科醫院 呼吸內科
中國臨床腫瘤學會抗血管靶向專業委員會副主任委員
中華醫學會中華肺癌學院執行秘書長
中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會常委
中國醫藥教育協會腫瘤轉移專業委員會常委
中國初級衛生保健基金會肺部腫瘤慢性病專委會常委
中國抗癌協會整合腫瘤專委會肺癌學組副組長
中國抗癌協會腫瘤多學科診療專委會委員
中國抗癌協會腫瘤微環境專業委員會委員
中國臨床腫瘤學會老年腫瘤防治專業委員會委員
中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會委員
泛長三角胸部腫瘤聯盟專委會委員
世界華人腫瘤醫師協會委員
上海市女醫師協會肺癌專業委員會秘書長
上海市抗癌協會轉化醫學專委會常委
CSCO晚期NSCLC抗血管生成藥物治療中國專家共識執筆人
靶向治療為什么會耐藥呢?
耐藥后怎么辦?
Q:目前我國肺癌靶向治療的主要靶點和藥物包括哪些?
A:肺癌治療已經進入精準醫療時代,根據基因檢測的結果,多種分子亞型的肺癌患者有機會使用靶向藥,精準打擊腫瘤細胞。目前,我國肺癌靶向治療的主要靶點包括:
(1)EGFR突變:這是我國肺癌患者最普遍的靶點,約50%的肺腺癌患者具有EGFR突變(國外的突變比例只有約10%)。針對EGFR靶點的藥物包括第一代、第二代和第三代靶向藥物(如吉非替尼/奧希替尼等),大家都比較熟悉;
(2)ALK融合:發生率約5-10%,也有第一代、第二代和第三代藥物(克唑替尼、賽瑞替尼、阿來替尼等),由于ALK靶點發生率低、藥物療效非常持久,很多患者都能活7-8年,故又被稱為“鉆石突變”;
(3)KRAS突變:發生頻率約8-10%,近幾年出現了針對G12C突變的靶向藥,比如大家熟知的AMG510(索托雷塞)已經被FDA批準用于KRAS G12C突變肺癌的治療,有效時間約6.5個月。國內外還有多個針對KRAS突變藥物的臨床試驗正在進行中,我們非常期待更好的KRAS靶點藥物出現;
(4)罕見靶點:指一些發生率極低但依然有靶向藥可用的靶點,包括ROS1融合、RET融合、BRAF突變、MET14外顯子跳突/擴增等。
Q:這幾年,腫瘤免疫治療取得重要進展,以肺癌突變最多的EGFR為例,患者可以使用免疫治療藥物嗎?
A:EGFR突變肺癌患者并非是免疫治療絕緣體,但需要在正確的時候使用免疫治療藥物。
首先,EGFR突變患者首選藥物仍是靶向藥,因為它起效快、療效持久,患者獲益很大;不能首選免疫治療藥物,因為多個臨床試驗都證實:EGFR突變患者首選免疫或者免疫+靶向藥,只會增加副作用,療效沒有增加。原因是這類患者的PD-L1表達低、腫瘤突變負荷(TMB)也低,整個免疫微環境是排斥免疫治療的,效果當然不好。但是,當患者用了靶向藥,后續耐藥之后,腫瘤微環境會發生改變,PD-L1上調、TMB增加,這時候可以考慮使用免疫治療。
近幾年,EGFR突變耐藥患者使用免疫治療有了很多重要的新進展,我們研究團隊聯合國內多位肺癌專家共同發布了《晚期驅動基因陽性非小細胞肺癌免疫治療專家共識2022版》,我是參與者之一。這個《共識》的結論就是:EGFR突變的初治患者,不推薦免疫治療;EGFR突變靶向耐藥且廣泛進展的患者,在排除靶向治療機會后可以考慮嘗試使用免疫治療。
Q:看起來靶向藥耐藥是非常重要的治療決策時間點。請問為什么靶向藥大部分都會耐藥,耐藥的原因是什么?
A:靶向藥有效率高,副作用也小,但最終大部分都會耐藥,本質原因是腫瘤細胞的異質性。腫瘤其實是一群“不聽話”的細胞,它們會侵襲性生長,把周圍正常組織“吃掉”。腫瘤細胞有很強的異質性:有的細胞惡性程度高,有的相對溫和;有的對某種藥物敏感,有的不敏感。所以,腫瘤就是由一群“不聽話、異質性”的細胞組成。
腫瘤耐藥分為原發性耐藥和獲得性耐藥。
原發性耐藥指的是藥物不能控制腫瘤細胞生長,用了藥之后還會繼續長大,原因是大部分腫瘤細胞都對藥物不敏感,該怎么長還是怎么長,殺不死它們;
獲得性耐藥指的是藥物剛開始可以讓腫瘤縮小,但是后來控制不住了,原因就是藥物剛開始把敏感細胞殺死,而不敏感細胞逐漸積累,最終星星之火成了燎原之勢。使用靶向藥就相當于除了雜草但是沒有除根,過了一段時間,雜草又長起來了,而且新長出來的雜草保留了更加頑強的基因,導致更難清除。以EGFR藥物為例,一般一代藥的耐藥時間是1年左右,三代藥物的耐藥時間一般是1.5-2年。
Q:為什么EGFR突變患者耐藥后就可以使用免疫治療呢?
A:主要還是腫瘤微環境的原因。對于EGFR突變的初治患者,多個臨床試驗已經發現免疫治療效果不佳而且副作用大,原因是這部分患者的免疫微環境對免疫治療不友好,就像荒漠中是沒有水的,種了種子也沒用,沒法發芽。
當患者用了靶向藥把敏感細胞殺死,耐藥細胞長起來以后,這些細胞會產生新的免疫微環境,比如PD-L1表達量增加、TMB增加、免疫浸潤細胞增加、新生抗原增加,這種微環境會更適合免疫治療,就像荒漠中有了水源,有了種子就可能長成一片綠洲。
Q:那么EGFR突變患者耐藥后,是不是可以直接選擇進行免疫治療呢?
A:EGFR突變患者耐藥后,需要根據具體情況具體分析。
(1)局部進展:指的是全身腫瘤并沒有全部長大,只有局部長大,比如腦部腫瘤增大,這說明這個藥物對全身腫瘤控制很好,只有特定部位不行,我們科學進行局部治療,比如對于腦部腫瘤可以進行放療或者手術治療,并不需要停用靶向藥。
(2)全身進展:指的是全身多處腫瘤都變大,這說明藥物不能控制腫瘤了,我們首先需要進行活檢,明確耐藥的原因,患者可以取耐藥組織進行基因測序(如果組織不好取,可以取血液),約20%的患者會出現耐藥突變,比如C787S或Met擴增等,這些患者可以針對性的使用靶向藥繼續治療,見效快;如果沒有用藥靶點,患者在充分知情同意的情況下,主治醫生可以根據實際臨床情況進行免疫治療。
免疫治療方案這么多
患者有哪些選擇?
Q:免疫治療可以說是給缺乏有效治療手段的EGFR突變耐藥患者的一根救命稻草。在免疫治療的具體方案上,臨床上都進行了哪些探索?
A:我們嘗試了很多模式,效果不盡相同。
首先是免疫單藥模式,即單獨使用免疫治療藥物,我們發現除非患者PD-L1高表達,否則效果都很差;
其次是免疫+化療的模式,不同的臨床試驗有不同的效果,但大家的共識是免疫+雙藥化療的三藥聯合模式,以及免疫+雙藥化療+抗血管生成藥物的四藥聯合模式,都是比較理想的治療方案;四藥方案目前有三期臨床試驗,療效確切但副作用相對較大,患者可能無法耐受不良反應而停藥;三藥方案現有研究療效數據比較理想,也更安全。
最后,我們也研究了免疫+抗血管生成藥物的兩藥聯合模式,療效獲益有限。
所以,目前來看,我們有多種聯合治療的方式在探索,其中三藥和四藥的聯合方式探索較多,也比較成熟,有大型的三期臨床試驗支持,但需要平衡療效和副作用。
Q:看起來目前三藥方案在平衡療效和副作用上比較理想,能具體介紹下相關數據嗎?
A:三藥聯合方案有很多探索,效果也不錯。我們團隊近兩年來進行了替雷利珠單抗聯合含鉑雙藥化療在EGFR-TKI耐藥患者的有效性和安全性的Ⅱ期臨床研究,看到了非常驚艷的臨床結果:
1)客觀緩解率(ORR)達到了57%,也就是腫瘤縮小30%以上的患者比例接近60%;
2)疾病控制率87%,說明絕大部分患者的腫瘤都得到了很好的控制;
3)中位無疾病進展時間(PFS)達到7.6個月,這對EGFR-TKI耐藥的患者來說療效相當不錯,已經達到了免疫治療用在驅動基因野生型一線治療的高度;
4)安全性好、不良反應少,常見不良反應還是跟化療藥有關系,加了替雷利珠單抗并沒有增加太多的不良反應。
因此,這個三藥組合方案,在耐受性提升的基礎上,療效也非常不錯,我們對這個非常有信心,也看到了比較好的前景。
Q:除了剛才介紹的幾個方案,我們還在探索哪些免疫治療創新方案嗎?
A:四藥聯合的方案,療效非常不錯,但是副作用相對比較大。所以,目前大家都在探索多種新型聯合治療方案,就是在四藥的基礎上進行配伍搭配,尋找更優的組合。我們團隊將四藥方案中的鉑類化療藥去掉,同時使用了低劑量的貝伐珠單抗,形成了替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇+低劑量貝伐珠單抗的新型三藥聯合方案,我們預計這種方案的不良反應更小,因為去掉了卡鉑并使用低劑量貝伐,目前該方案正在臨床入組中,免疫、化療、抗血管三管齊下,讓我們非常期待療效。
其他研究團隊也在進行多種探索,比如PD-1抗體+阿帕替尼,也有團隊把阿帕替尼換成安羅替尼,還有的團隊會加入LAG3抗體或者癌癥疫苗等。我相信隨著更多臨床數據的披露,EGFR耐藥患者將來會有更優的免疫治療聯合方案,大家可以期待一下。
Q:您在臨床一線工作,有沒有什么EGFR耐藥患者使用免疫治療印象比較深刻的病例可以給我們分享一下?
A:我有一位患者讓我印象深刻,由于特殊原因,我們醫院前段時間處于封控階段,這位患者每天都會問我“啥時候可以出院”。這位患者是一位EGFR非經典突變,我們給她用了阿法替尼,使用了19個月的時候出現了耐藥,出現了腦轉移和骨轉移,患者都沒法走路了。
當時沒有其它更好的選擇,簽署了知情同意書,要入組我們前面介紹的替雷利珠單抗聯合化療的Ⅱ期臨床試驗。但是,非常不幸的是,在入組檢查中患者出現了腦轉移的癥狀,當時為了給患者爭取用藥機會,我們也跟百濟神州公司進行了溝通,希望給患者一次機會,可以使用三藥方案進行治療。
她用了第一個療程之后,出現了比較嚴重的貧血,我們積極對癥治療,幫她度過難關。再過一個月,我們發現她能走路了,但是因為化療掉頭發了。后來的每個月,我們發現這位患者的狀態都在逐漸變好,最后她的疾病得到了很好的控制,丟掉了拐杖,也長出來了烏黑的頭發。
這位患者是我們EGFR突變靶向耐藥患者使用免疫治療的一個縮影,希望大家耐藥后也不要灰心,一定要找專業的醫生進行科學的治療,會有柳暗花明又一村的希望和奇跡。
患者必讀的暖心建議
Q:我們知道靶向藥物的不良反應比較明確,而免疫治療不良反應各有不同。EGFR突變患者接受免疫聯合治療需要注意哪些副作用?有哪些注意事項?
A:EGFR突變患者耐藥后,使用免疫治療的時候需要注意以下幾點:
(1)洗脫期。靶向藥和免疫治療藥物離得太近,容易有副作用,比如奧希替尼聯合免疫治療,容易導致間質性肺炎。所以,在靶向藥耐藥后,需要根據藥物在體內的半衰期(一般1-2周)確定洗脫期,讓體內的靶向藥物逐漸代謝完,避免和后續使用的免疫治療藥物在用藥時間上出現重合,導致不良反應。一般要等過了靶向藥物的洗脫期之后再使用免疫治療藥物。
(2)免疫治療有免疫相關不良反應。免疫治療相關不良反應是全身性的,而且不同患者表現可能完全不一樣,無法預料,有的是肺炎,有的是皮疹,還有的是內分泌問題。不過,大部分免疫不良反應都是輕微的,大家不必太擔心。如果在用藥期間出現了不舒服的癥狀,一定及時找主治醫生,讓他們幫你治療,一般1-2級的不太需要處理,3-4級需要處理,有時候需要聯系相關科室進行會診,比如免疫性肝炎聯系消化科、內分泌相關的問題聯系內分泌科。
(3)患者自身基礎病。如果患者本身有自身免疫疾病、合并感染或間質性肺炎等,在使用免疫治療的時候尤其需要注意,主動向主治醫生告知病史,醫生會根據綜合的情況評估后續的治療選擇。
Q:我們平臺上很多EGRF突變患者正在吃靶向藥,他們很擔心會耐藥。對這些患者,您有什么建議嗎?
A:我作為醫生非常理解患者的焦慮心情,雖然無法感同身受,但從醫生的角度,我給大家以下建議:
(1)不要過度擔心。能吃靶向藥,本身已經是肺癌患者中的“幸運兒”了,靶向藥的療效這么好,維持的時間也很長,不要給自己過多的壓力。
(2)定期檢查和監控。這一點說起來容易做起來難,患者最好2-3個月進行一次復查,包括胸部CT、腹部超聲(檢查肝腎胰脾等),還應該每年做一次腦部增強核磁共振,如果是腦轉移患者應該半年做一次,同時搭配腫瘤標志物,做到早發現早治療。
(3)耐藥了也有很多機會。耐藥之后,需要先區分是局部進展還是廣泛進展,廣泛進展需要進行基因檢測,這里需要注意選擇的醫院要有比較好的基因檢測能力,比如我們醫院,如果醫院沒有這個能力就需要找靠譜的檢測公司。如果能找到藥物靶點,就可以繼續使用靶向藥;如果沒有靶點,可以考慮三藥或者四藥的聯合治療方案;如果都不行,還可以考慮去大醫院看看有沒有新藥的臨床試驗,這是一個很好的機會,使用的藥物都是外面買不到的。
所以,EGFR耐藥患者還是會有很多武器和很多機會的,大家一定要從心理上放松,科學的使用這些武器。如果特別緊張的時候,可以去找醫生聊一聊,大部分時候就會發現是自己多慮了,沒有那么可怕,我們醫生也會成為大家堅實的后盾,一起努力戰勝病魔!
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