愈見大咖·儲天晴：EGFR突變肺癌患者耐藥后該怎么辦？

導讀

毫無疑問，肺癌是我國發病率和死亡率最高的癌癥。目前，非小細胞肺癌患者可以選擇的治療方案很多，根據是否有敏感基因突變，可以簡單分為兩類：

• 有敏感基因突變：可使用多種靶向藥，有效率高，副作用小，但最終會耐藥；
• 無敏感基因突變：可使用免疫治療+化療，比單獨化療效果好，部分患者能夠長期生存。

對使用靶向藥的患者來說，最擔心的就是“靶向藥耐藥后該怎么辦”？以前基本只有化療方案可供選擇，有效率低、副作用也大。不過，隨著這幾年免疫治療藥物的發展，這類患者將會有更多更好的選擇，在提高療效的基礎上并不增加副作用，實現魚（靶向藥）與熊掌（免疫藥物）兼得。

今天，我們非常榮幸的采訪到了上海市胸科醫院的儲天晴教授，給肺癌患者講解一下“EGFR突變患者耐藥后到底該怎么辦”。

儲教授在肺癌靶向治療和免疫治療方面都有著非常豐富的臨床經驗，參與編纂和發布了《晚期驅動基因陽性非小細胞肺癌免疫治療專家共識2022版》，相信會給廣大咚友帶來最前沿和最科學的信息。

儲天晴教授專訪（部分精彩內容節選）

儲天晴 教授

上海交通大學附屬胸科醫院呼吸內科，主任醫師

門診時間：周一下午；周三全天

門診地點：上海交通大學附屬胸科醫院 呼吸內科

中國臨床腫瘤學會抗血管靶向專業委員會副主任委員

中華醫學會中華肺癌學院執行秘書長

中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會常委

中國醫藥教育協會腫瘤轉移專業委員會常委

中國初級衛生保健基金會肺部腫瘤慢性病專委會常委

中國抗癌協會整合腫瘤專委會肺癌學組副組長

中國抗癌協會腫瘤多學科診療專委會委員

中國抗癌協會腫瘤微環境專業委員會委員

中國臨床腫瘤學會老年腫瘤防治專業委員會委員

中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會委員

泛長三角胸部腫瘤聯盟專委會委員

世界華人腫瘤醫師協會委員

上海市女醫師協會肺癌專業委員會秘書長

上海市抗癌協會轉化醫學專委會常委

CSCO晚期NSCLC抗血管生成藥物治療中國專家共識執筆人

靶向治療為什么會耐藥呢？

耐藥后怎么辦？

Q：目前我國肺癌靶向治療的主要靶點和藥物包括哪些？

A：肺癌治療已經進入精準醫療時代，根據基因檢測的結果，多種分子亞型的肺癌患者有機會使用靶向藥，精準打擊腫瘤細胞。目前，我國肺癌靶向治療的主要靶點包括：

（1）EGFR突變：這是我國肺癌患者最普遍的靶點，約50%的肺腺癌患者具有EGFR突變（國外的突變比例只有約10%）。針對EGFR靶點的藥物包括第一代、第二代和第三代靶向藥物（如吉非替尼/奧希替尼等），大家都比較熟悉；

（2）ALK融合：發生率約5-10%，也有第一代、第二代和第三代藥物（克唑替尼、賽瑞替尼、阿來替尼等），由于ALK靶點發生率低、藥物療效非常持久，很多患者都能活7-8年，故又被稱為“鉆石突變”；

（3）KRAS突變：發生頻率約8-10%，近幾年出現了針對G12C突變的靶向藥，比如大家熟知的AMG510（索托雷塞）已經被FDA批準用于KRAS G12C突變肺癌的治療，有效時間約6.5個月。國內外還有多個針對KRAS突變藥物的臨床試驗正在進行中，我們非常期待更好的KRAS靶點藥物出現；

（4）罕見靶點：指一些發生率極低但依然有靶向藥可用的靶點，包括ROS1融合、RET融合、BRAF突變、MET14外顯子跳突/擴增等。

Q：這幾年，腫瘤免疫治療取得重要進展，以肺癌突變最多的EGFR為例，患者可以使用免疫治療藥物嗎？

A：EGFR突變肺癌患者并非是免疫治療絕緣體，但需要在正確的時候使用免疫治療藥物。

首先，EGFR突變患者首選藥物仍是靶向藥，因為它起效快、療效持久，患者獲益很大；不能首選免疫治療藥物，因為多個臨床試驗都證實：EGFR突變患者首選免疫或者免疫+靶向藥，只會增加副作用，療效沒有增加。原因是這類患者的PD-L1表達低、腫瘤突變負荷（TMB）也低，整個免疫微環境是排斥免疫治療的，效果當然不好。但是，當患者用了靶向藥，后續耐藥之后，腫瘤微環境會發生改變，PD-L1上調、TMB增加，這時候可以考慮使用免疫治療。

近幾年，EGFR突變耐藥患者使用免疫治療有了很多重要的新進展，我們研究團隊聯合國內多位肺癌專家共同發布了《晚期驅動基因陽性非小細胞肺癌免疫治療專家共識2022版》，我是參與者之一。這個《共識》的結論就是：EGFR突變的初治患者，不推薦免疫治療；EGFR突變靶向耐藥且廣泛進展的患者，在排除靶向治療機會后可以考慮嘗試使用免疫治療。

Q：看起來靶向藥耐藥是非常重要的治療決策時間點。請問為什么靶向藥大部分都會耐藥，耐藥的原因是什么？

A：靶向藥有效率高，副作用也小，但最終大部分都會耐藥，本質原因是腫瘤細胞的異質性。腫瘤其實是一群“不聽話”的細胞，它們會侵襲性生長，把周圍正常組織“吃掉”。腫瘤細胞有很強的異質性：有的細胞惡性程度高，有的相對溫和；有的對某種藥物敏感，有的不敏感。所以，腫瘤就是由一群“不聽話、異質性”的細胞組成。

腫瘤耐藥分為原發性耐藥和獲得性耐藥。

原發性耐藥指的是藥物不能控制腫瘤細胞生長，用了藥之后還會繼續長大，原因是大部分腫瘤細胞都對藥物不敏感，該怎么長還是怎么長，殺不死它們；

獲得性耐藥指的是藥物剛開始可以讓腫瘤縮小，但是后來控制不住了，原因就是藥物剛開始把敏感細胞殺死，而不敏感細胞逐漸積累，最終星星之火成了燎原之勢。使用靶向藥就相當于除了雜草但是沒有除根，過了一段時間，雜草又長起來了，而且新長出來的雜草保留了更加頑強的基因，導致更難清除。以EGFR藥物為例，一般一代藥的耐藥時間是1年左右，三代藥物的耐藥時間一般是1.5-2年。

Q：為什么EGFR突變患者耐藥后就可以使用免疫治療呢？

A：主要還是腫瘤微環境的原因。對于EGFR突變的初治患者，多個臨床試驗已經發現免疫治療效果不佳而且副作用大，原因是這部分患者的免疫微環境對免疫治療不友好，就像荒漠中是沒有水的，種了種子也沒用，沒法發芽。

當患者用了靶向藥把敏感細胞殺死，耐藥細胞長起來以后，這些細胞會產生新的免疫微環境，比如PD-L1表達量增加、TMB增加、免疫浸潤細胞增加、新生抗原增加，這種微環境會更適合免疫治療，就像荒漠中有了水源，有了種子就可能長成一片綠洲。

Q：那么EGFR突變患者耐藥后，是不是可以直接選擇進行免疫治療呢？

A：EGFR突變患者耐藥后，需要根據具體情況具體分析。

（1）局部進展：指的是全身腫瘤并沒有全部長大，只有局部長大，比如腦部腫瘤增大，這說明這個藥物對全身腫瘤控制很好，只有特定部位不行，我們科學進行局部治療，比如對于腦部腫瘤可以進行放療或者手術治療，并不需要停用靶向藥。

（2）全身進展：指的是全身多處腫瘤都變大，這說明藥物不能控制腫瘤了，我們首先需要進行活檢，明確耐藥的原因，患者可以取耐藥組織進行基因測序（如果組織不好取，可以取血液），約20%的患者會出現耐藥突變，比如C787S或Met擴增等，這些患者可以針對性的使用靶向藥繼續治療，見效快；如果沒有用藥靶點，患者在充分知情同意的情況下，主治醫生可以根據實際臨床情況進行免疫治療。

免疫治療方案這么多

患者有哪些選擇？

Q：免疫治療可以說是給缺乏有效治療手段的EGFR突變耐藥患者的一根救命稻草。在免疫治療的具體方案上，臨床上都進行了哪些探索？

A：我們嘗試了很多模式，效果不盡相同。

首先是免疫單藥模式，即單獨使用免疫治療藥物，我們發現除非患者PD-L1高表達，否則效果都很差；

其次是免疫+化療的模式，不同的臨床試驗有不同的效果，但大家的共識是免疫+雙藥化療的三藥聯合模式，以及免疫+雙藥化療+抗血管生成藥物的四藥聯合模式，都是比較理想的治療方案；四藥方案目前有三期臨床試驗，療效確切但副作用相對較大，患者可能無法耐受不良反應而停藥；三藥方案現有研究療效數據比較理想，也更安全。

最后，我們也研究了免疫+抗血管生成藥物的兩藥聯合模式，療效獲益有限。

所以，目前來看，我們有多種聯合治療的方式在探索，其中三藥和四藥的聯合方式探索較多，也比較成熟，有大型的三期臨床試驗支持，但需要平衡療效和副作用。

Q：看起來目前三藥方案在平衡療效和副作用上比較理想，能具體介紹下相關數據嗎?

A：三藥聯合方案有很多探索，效果也不錯。我們團隊近兩年來進行了替雷利珠單抗聯合含鉑雙藥化療在EGFR-TKI耐藥患者的有效性和安全性的Ⅱ期臨床研究，看到了非常驚艷的臨床結果：

1）客觀緩解率(ORR)達到了57%，也就是腫瘤縮小30%以上的患者比例接近60%；

2）疾病控制率87%，說明絕大部分患者的腫瘤都得到了很好的控制；

3）中位無疾病進展時間（PFS）達到7.6個月，這對EGFR-TKI耐藥的患者來說療效相當不錯，已經達到了免疫治療用在驅動基因野生型一線治療的高度；

4）安全性好、不良反應少，常見不良反應還是跟化療藥有關系，加了替雷利珠單抗并沒有增加太多的不良反應。

因此，這個三藥組合方案，在耐受性提升的基礎上，療效也非常不錯，我們對這個非常有信心，也看到了比較好的前景。

Q：除了剛才介紹的幾個方案，我們還在探索哪些免疫治療創新方案嗎？

A：四藥聯合的方案，療效非常不錯，但是副作用相對比較大。所以，目前大家都在探索多種新型聯合治療方案，就是在四藥的基礎上進行配伍搭配，尋找更優的組合。我們團隊將四藥方案中的鉑類化療藥去掉，同時使用了低劑量的貝伐珠單抗，形成了替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇+低劑量貝伐珠單抗的新型三藥聯合方案，我們預計這種方案的不良反應更小，因為去掉了卡鉑并使用低劑量貝伐，目前該方案正在臨床入組中，免疫、化療、抗血管三管齊下，讓我們非常期待療效。

其他研究團隊也在進行多種探索，比如PD-1抗體+阿帕替尼，也有團隊把阿帕替尼換成安羅替尼，還有的團隊會加入LAG3抗體或者癌癥疫苗等。我相信隨著更多臨床數據的披露，EGFR耐藥患者將來會有更優的免疫治療聯合方案，大家可以期待一下。

Q：您在臨床一線工作，有沒有什么EGFR耐藥患者使用免疫治療印象比較深刻的病例可以給我們分享一下？

A：我有一位患者讓我印象深刻，由于特殊原因，我們醫院前段時間處于封控階段，這位患者每天都會問我“啥時候可以出院”。這位患者是一位EGFR非經典突變，我們給她用了阿法替尼，使用了19個月的時候出現了耐藥，出現了腦轉移和骨轉移，患者都沒法走路了。

當時沒有其它更好的選擇，簽署了知情同意書，要入組我們前面介紹的替雷利珠單抗聯合化療的Ⅱ期臨床試驗。但是，非常不幸的是，在入組檢查中患者出現了腦轉移的癥狀，當時為了給患者爭取用藥機會，我們也跟百濟神州公司進行了溝通，希望給患者一次機會，可以使用三藥方案進行治療。

她用了第一個療程之后，出現了比較嚴重的貧血，我們積極對癥治療，幫她度過難關。再過一個月，我們發現她能走路了，但是因為化療掉頭發了。后來的每個月，我們發現這位患者的狀態都在逐漸變好，最后她的疾病得到了很好的控制，丟掉了拐杖，也長出來了烏黑的頭發。

這位患者是我們EGFR突變靶向耐藥患者使用免疫治療的一個縮影，希望大家耐藥后也不要灰心，一定要找專業的醫生進行科學的治療，會有柳暗花明又一村的希望和奇跡。

患者必讀的暖心建議

Q：我們知道靶向藥物的不良反應比較明確，而免疫治療不良反應各有不同。EGFR突變患者接受免疫聯合治療需要注意哪些副作用？有哪些注意事項？

A：EGFR突變患者耐藥后，使用免疫治療的時候需要注意以下幾點：

（1）洗脫期。靶向藥和免疫治療藥物離得太近，容易有副作用，比如奧希替尼聯合免疫治療，容易導致間質性肺炎。所以，在靶向藥耐藥后，需要根據藥物在體內的半衰期（一般1-2周）確定洗脫期，讓體內的靶向藥物逐漸代謝完，避免和后續使用的免疫治療藥物在用藥時間上出現重合，導致不良反應。一般要等過了靶向藥物的洗脫期之后再使用免疫治療藥物。

（2）免疫治療有免疫相關不良反應。免疫治療相關不良反應是全身性的，而且不同患者表現可能完全不一樣，無法預料，有的是肺炎，有的是皮疹，還有的是內分泌問題。不過，大部分免疫不良反應都是輕微的，大家不必太擔心。如果在用藥期間出現了不舒服的癥狀，一定及時找主治醫生，讓他們幫你治療，一般1-2級的不太需要處理，3-4級需要處理，有時候需要聯系相關科室進行會診，比如免疫性肝炎聯系消化科、內分泌相關的問題聯系內分泌科。

（3）患者自身基礎病。如果患者本身有自身免疫疾病、合并感染或間質性肺炎等，在使用免疫治療的時候尤其需要注意，主動向主治醫生告知病史，醫生會根據綜合的情況評估后續的治療選擇。

Q：我們平臺上很多EGRF突變患者正在吃靶向藥，他們很擔心會耐藥。對這些患者，您有什么建議嗎？

A：我作為醫生非常理解患者的焦慮心情，雖然無法感同身受，但從醫生的角度，我給大家以下建議：

（1）不要過度擔心。能吃靶向藥，本身已經是肺癌患者中的“幸運兒”了，靶向藥的療效這么好，維持的時間也很長，不要給自己過多的壓力。

（2）定期檢查和監控。這一點說起來容易做起來難，患者最好2-3個月進行一次復查，包括胸部CT、腹部超聲（檢查肝腎胰脾等），還應該每年做一次腦部增強核磁共振，如果是腦轉移患者應該半年做一次，同時搭配腫瘤標志物，做到早發現早治療。

（3）耐藥了也有很多機會。耐藥之后，需要先區分是局部進展還是廣泛進展，廣泛進展需要進行基因檢測，這里需要注意選擇的醫院要有比較好的基因檢測能力，比如我們醫院，如果醫院沒有這個能力就需要找靠譜的檢測公司。如果能找到藥物靶點，就可以繼續使用靶向藥；如果沒有靶點，可以考慮三藥或者四藥的聯合治療方案；如果都不行，還可以考慮去大醫院看看有沒有新藥的臨床試驗，這是一個很好的機會，使用的藥物都是外面買不到的。

所以，EGFR耐藥患者還是會有很多武器和很多機會的，大家一定要從心理上放松，科學的使用這些武器。如果特別緊張的時候，可以去找醫生聊一聊，大部分時候就會發現是自己多慮了，沒有那么可怕，我們醫生也會成為大家堅實的后盾，一起努力戰勝病魔！

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