把抗癌工廠放進身體里！瘋狂科學家改造人體細胞，生產免疫藥物

藥物是抗癌的一個有效武器。一般來說，抗癌藥都要先從藥廠里生產出來，配送到醫院和藥店，再通過注射或口服進入患者體內。不過今年年初，萊斯大學的Omid Veiseh等人開創了一個新的方法，直接把“藥廠”放到了患者體內[1]。

他們將一些細胞改造成為一個不斷產生IL-2等促炎細胞因子的“藥物工廠”。這些“藥物工廠”可以直接植入到患者體內，在腫瘤附近產生高濃度的促炎細胞因子，引起抗腫瘤免疫反應，而不會產生嚴重的全身副作用。

在卵巢癌小鼠中，產生IL-2的“藥物工廠”顯著抑制了腫瘤，最高劑量組的腫瘤負荷相比對照組減小了147倍。直腸癌小鼠中，5只接受治療的小鼠在6天后腫瘤負荷均顯著降低，15天后有4只小鼠的腫瘤完全消失。研究人員預計將在年內開展臨床試驗。

“藥物工廠”在腫瘤附近產生高濃度細胞因子

研究中選用的IL-2這個細胞因子，說起來可以算是第一種免疫治療藥物。在轉移性黑色素瘤患者和轉移性腎細胞癌患者中，IL-2治療的客觀緩解率分別有17%和20%，完全緩解率分別有7%和9%，FDA也于1988年和1992年先后批準了IL-2用于黑色素瘤和腎細胞癌的治療[2]。

不過，IL-2在血液中的半衰期很短，只有幾分鐘。這也使得用IL-2治療癌癥需要大劑量注射，產生血管滲漏綜合征等嚴重的毒副作用，造成心、肝、腎等重要臟器的損傷，患者經常不得不終止治療。這些副作用也阻礙了IL-2療法的廣泛應用[2,3]。

解決IL-2這些副作用的一個有效方法就是局部給藥，減少進入血液的IL-2濃度。比如說，針對卵巢癌等腹膜腔（包括腹腔和盆腔）內臟器的癌癥，就可以將IL-2直接注射到腹膜腔中。

在一項II期臨床試驗中，31位鉑類耐藥的卵巢癌患者接受了IL-2腹膜腔內注射治療，17位患者完成了全部16周的療程，大多數患者只出現了1~2級的不良反應[4]。

療效上：24位完成療效評估的患者中4人完全緩解，2人部分緩解，7人病情穩定，客觀緩解率也達到了25%。

IL-2注射液

但由于IL-2治療所需的高劑量，每位患者每周大約要注射1L以上的液體到腹膜腔里，這本身就會破壞腹膜腔的獨立性，讓更多的IL-2漏到血液循環之中。為了減少大量注射液體對腹膜腔獨立性的破壞，生產IL-2的“藥物工廠”——RPE-IL2應運而生。

RPE-IL2是一種海藻酸鹽凝膠形成的膠囊微粒，其中封裝了經過改造，能不斷產生并分泌IL-2的人視網膜色素上皮細胞。海藻酸鹽凝膠的包裹，一方面可以保護這些細胞免受免疫系統的攻擊，另一方面也會讓身體將其識別為異物，長出纖維囊將其包裹失活，保證治療結束后不會繼續產生細胞因子。

將RPE-mIL2（產生小鼠的IL-2）植入小鼠腹膜腔中后，研究人員發現腹膜腔中的IL-2濃度大約在1天后達到峰值，15天時依然足以激活T細胞，21天時恢復正常。而且腹膜腔中的IL-2濃度要比血液中高100倍以上，血液中的IL-2濃度始終沒有達到毒性閾值，整個試驗過程中，小鼠體重也沒有顯著變化。

小鼠腹膜腔和血液中IL-2濃度變化

在非人靈長動物食蟹猴中的試驗也顯示，RPE-hIL2（產生人的IL-2）具有良好的安全性。28天的試驗中，食蟹猴的體重、體溫、血小板計數和肝腎功均沒有出現異常。

接下來，研究人員測試了RPE-mIL2對卵巢癌的治療效果。經過30天的治療，所有植入微粒的小鼠，腫瘤負荷均顯著低于對照組小鼠。相比對照組小鼠，植入10個、50個、100個和200個微粒的卵巢癌小鼠，腫瘤負荷分別減少了3.1倍、5倍、53倍和147倍。

而且，RPE-mIL2還有效阻止了腫瘤的復發和轉移，所有接受微粒治療的小鼠的肝、腎、脾、子宮角和腹膜上都沒有腫瘤轉移灶。一直到治療后75天，所有接受治療的小鼠依然健康無腫瘤。

RPE-mIL2顯著降低了卵巢癌小鼠的腫瘤負荷

在結直腸癌小鼠中，RPE-mIL2也顯示出良好的療效。僅僅一周后，接受RPE-mIL2治療的小鼠腫瘤就比對照組小了10倍以上。治療15天后，5只接受治療的小鼠里有4只的腫瘤完全消失，并在總共57天的試驗中沒有復發。

研究人員表示，這一方法還可以用于治療胰腺癌、肝癌、肺癌等其它器官的癌癥。如果需要使用其它種類的細胞因子，也可以通過改變封裝在海藻酸鹽微粒中的工程細胞來實現。

參考文獻：

[1]. Nash A M, Jarvis M I, Aghlara-Fotovat S, et al. Clinically translatable cytokine delivery platform for eradication of intraperitoneal tumors[J]. Science Advances, 2022, 8(9): eabm1032.

[2]. Choudhry H, Helmi N, Abdulaal W H, et al. Prospects of IL-2 in cancer immunotherapy[J]. BioMed research international, 2018, 2018.

[3]. Kammula U S, White D E, Rosenberg S A. Trends in the safety of high dose bolus interleukin‐2 administration in patients with metastatic cancer[J]. Cancer: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society, 1998, 83(4): 797-805.

[4]. Vlad A M, Budiu R A, Lenzner D E, et al. A phase II trial of intraperitoneal interleukin-2 in patients with platinum-resistant or platinum-refractory ovarian cancer[J]. Cancer immunology, immunotherapy, 2010, 59(2): 293-301.

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