PD-1治療后，人\”變年輕\”了？——這不是錯覺，這是新發現

PD-1這個神秘代碼，大部分人可能對它一無所知，但對于腫瘤患者而言，PD-1可以說是“老熟人”！尤其是一些晚期腫瘤患者，自2014年PD-1抑制劑橫空出世，它就被冠以“神藥”、“救命藥”的稱號，承載著千萬腫瘤患者的期望。

作為一款腫瘤免疫治療的藥物，PD-1抑制劑能調節、提升人體的免疫力，幫助我們自生的免疫系統更高效的識別、消滅原本難以辨別出的腫瘤細胞，而且副作用較小。因此目前以PD-1抑制劑為代表的免疫治療已經成為繼化療、放療之后腫瘤患者的又一大選擇。

近日，一項發表在Nature上的研究發現，PD-1抑制劑除了治療腫瘤，還有一項頗為神奇的“副作用”——抗擊衰老！這個研究發布后，許多非腫瘤患者也提起了對PD-1抑制劑的好奇心，它真能抗衰嗎？為什么呢？帶著這些問題，我們一起揭開“神藥”PD-1的面紗！

其實早在五年前，PD-1抑制劑這個奇葩副作用就被人發現了端倪。美國醫學會皮膚病雜志上就分享了一些肺癌患者用PD-1抑制劑的奇特副作用，看圖：

左：治療前，右：治療后。

左：治療前，右：治療后。

大家發現了嗎？

這項研究中，接受PD-1治療的肺癌患者，都出現了不同程度的白發變黑、返老還童的跡象。而更令人感到意外的是，這些白發變黑的患者，普遍治療效果更好。

那PD-1抑制劑真的能讓人“返老還童”嗎？

能！

而且遠不止把頭發變黑這么簡單，更多的是全身性的作用。今天，就讓我們來仔細說說PD-1抑制劑抗衰老的原理及作用。

圖片來源《JAMA Dermatology》官網

在此之前，也有很多抗腫瘤藥物導致頭發變色的案例，例如大名鼎鼎的格列衛能讓頭發由黑轉白。但這些都無關衰老，只是一些藥物連帶著損傷了人體內的黑色素，從而讓人變白了。因此當患者免疫治療后，出現白發轉黑的狀況，很多研究人員首先推斷的是藥物抑制了促炎性細胞因子，而這些細胞因子正好抑制了黑色素的生存。但最近，這個謎團被解開了，結果遠比抑制黑色素更令人驚喜——PD-1抑制劑真能用來抗衰老。

常見的能讓人白發變黑的藥物：

• thalidomide（沙利度胺）
• lenalidomide（來那度胺）
• erlotinib（厄洛替尼）
• adalimumab（阿達木單抗）

上周，在頂級期刊《自然》上發表的一篇論文該論文題目就是：《PD -1抑制劑可以改善對衰老監測及衰老狀態》。

圖片來源《Nature》官網

東京大學的研究團隊在文中指出，PD-1抑制劑可以促進免疫系統清除體內的衰老細胞，減輕衰老相關分泌表型帶來的各種組織炎癥。

這個道理聽著有點復雜，就讓我們娓娓道來。

在我們人體中，幾乎所有的細胞都是在不斷更新的，新的細胞不斷通過分裂產生，舊的細胞到達了分裂極限后，會失去繁殖能力，進入衰老的狀態。這部分衰老的細胞功能衰退變成了不負擔實際功能的“僵尸細胞”，也是我們衰老的元兇。而我們的免疫系統就負責定期將這些衰老的僵尸細胞及時清理掉——這項工作非常非常重要。因為衰老的細胞如果繼續留在體內就會帶壞一片正常細胞。

舉個例子，我們生活中，經常有個感覺，一袋水果，比方說芒果，如果爛了一個就要馬上拿出來丟掉，因為如果這個發臭的爛果不丟，別的水果也會被很快帶壞。如果挑出“發臭”的爛果，別的水果仿佛又能多放一會兒了。這不是錯覺，這是有原因的——大多數成熟的水果會散發出天然“催熟劑“乙烯去帶動周邊的水果一起成熟。

簡單點說，我們的衰老細胞就像是“爛水果”，也會分泌出類似的“催熟劑”——衰老相關分泌表型（SASP），從而引起周圍組織的炎癥，損傷周圍組織。目前衰老細胞帶動的組織損傷，已經是癌癥、心血管疾病、老年癡呆癥等多種老年病的重要原因之一。

衰老細胞會分泌多種炎性物質，造成周圍組織損傷

那在這個過程中？我們的免疫系統會放任自流嗎？

從理論上講，這些“發臭”的衰老細胞是能被免疫系統逐一清理掉的，但實際上，一小部分衰老細胞也采取了和癌細胞一樣狡猾的偽裝方式——上調了PD-1的表達從而讓人體的免疫系統無法識別出它們，最終成為“釘子戶“在體內越積越多。

雖然這類不死不滅的衰老細胞不會像癌細胞一樣再進行繁殖，形成腫瘤，但也給人體帶來了很大的困擾——這類PD-1高表達、無法被免疫系統識別的衰老細胞具有持續散播”衰老”的能力，而且比普通衰老細胞作用更強，更容易給人帶來“衰老”的體驗。

之所以不少患者在使用免疫治療后出現“返老還童”的感覺，就是因為PD-1抑制劑讓免疫系統識別出癌細胞的同時，順便也識別出了同樣偽裝方式的衰老細胞“釘子戶”，順帶著清除了一下。擺脫了過量衰老細胞堆積在體內帶來的負面反應，就讓人有種“返老還童”的感覺了。

為了印證這個觀點，東京大學的研究團隊用小白鼠反復實驗后。最后推導出了這三個點：

① 衰老細胞竟然會調高PD-L1表達，以此逃避T細胞的絕命追殺。

② 相較于出生2個月的“青年”鼠，24-26個月的“老年”鼠體內衰老細胞明顯更多，而且衰老細胞中帶有高表達PD-L1的比例也更高。

③ 當給衰老的小鼠進行PD-1治療后，小鼠衰老的狀態有顯著改善。

經過PD-1治療后，衰老小鼠體內的衰老細胞數量確實有了顯著下降。而小鼠的肺泡容積、肝臟脂肪堆積狀況、抓握能力、運動能力等衰老相關癥狀也都得到了相應的改善。不難想象，若這項研究將來能造福人類時，有多少老人將變得肢體強健、反應敏捷。

雖然現階段不可能通過“人均PD-1”的方式抵抗衰老，不過，了解了腫瘤藥抗衰的原理和作用機制，對未來的意義是不言而喻的。科學的進步和探索沒有邊界，暢想一下，未來人類不僅可以通過免疫調節對抗腫瘤，還可以通過免疫調節來對抗衰老，那一天，會很遙遠嗎？

主要參考：

[1] Rivera N, Boada A, Bielsa M I, et al. Hair repigmentation during immunotherapy treatment with an anti–programmed cell death 1 and anti–programmed cell death ligand 1 agent for lung cancer[J]. JAMA dermatology, 2017, 153(11): 1162-1165.

[2] https://www.nature.com/articles/s41586-022-05388-4

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