目前的腫瘤治療領域里，傳統的手術和放化療不可或缺，靶向和免疫治療也發揮著越來越重要的作用，特別是PD-1抑制劑和腫瘤浸潤淋巴細胞TILS等免疫療法受到越來越多的關注。

免疫療法針對的是人體的免疫細胞，所以免疫治療的核心作用于病人的免疫系統，只有激活人體自身免疫系統來對抗癌癥，才能實現較好的治療效果。

腫瘤細胞的一生，是和人體免疫系統斗爭的一生。所以，腫瘤細胞會想方設法來逃避免疫細胞的追殺，稍有不甚，免疫細胞就有可能出逃叛變，成為腫瘤細胞的幫兇。

最近一篇刊登在《Nature Immunology》的研究，讓我們更深刻地認識到腫瘤免疫治療的復雜之處，下文中癌度為大家解讀。

免疫細胞為何會疲倦并叛變？

這項研究來自匹茲堡大學和UPMC 希爾曼癌癥中心，他們發現免疫系統的主要力量——抗癌T細胞，在與癌細胞長期斗爭的過程中，會進入一種精疲力竭的狀態，無法再發揮抗腫瘤的作用。

人體免疫系統對抗癌癥，來源pixabay

人體免疫系統的T細胞可以尋找和殺死異常細胞，比如癌變的細胞或被病毒感染的細胞。最初，這些T細胞一直努力工作，只要發現一個異常細胞，就消滅一個。但是研究者發現，在與癌細胞斗爭的過程中，癌細胞不斷冒出，T細胞變得很忙，不停地工作都無法徹底清除癌細胞。隨著時間的延長，免疫T細胞可能會消極怠工。

這種讓免疫細胞叛逃的信號可能來自癌癥細胞或病毒，但也可能出現在健康的組織器官中。在一些自身免疫性疾病里也發現了“疲倦并叛變的T細胞”，助紂為虐，免疫系統反過來攻擊宿主。

人體的免疫系統是很神奇的，研究者舉了另一個例子，在母親的胎盤里，母親的免疫系統會適應成長中的胎兒，不去攻擊胎兒的細胞。這種情況下，“T細胞疲倦并投誠叛變”就是一件好事。這有助于控制激活的T細胞，避免造成不必要的傷害。

與成長中的胎兒類似，人體的腫瘤也是一個外來之物，免疫系統會被逐漸馴化，進而失效，癌細胞因此逃脫監管。

如何避免衰竭的T細胞叛變？

人體的免疫系統對局部環境的變化很敏感，當疲倦的T細胞進入腫瘤病灶時，不僅自己沒法發揮殺死癌細胞的功能，還會改變腫瘤病灶的周圍環境，影響附近其他細胞的正常工作，幫助癌細胞逃脫免疫系統的監管，慢慢地成為癌細胞的幫兇。

如果腫瘤是更具有侵襲性的，在腫瘤病灶里會發現很多疲倦的T細胞，它們對免疫系統起到了抑制作用。而那些生長較慢的腫瘤病灶里，疲倦的T細胞數量較少，暫時無法抑制免疫系統的功能。

免疫細胞，來源pixabay

這些疲倦的T細胞出現消極怠工，不能有效地殺死癌細胞，甚至開始抑制人體的免疫系統。能否想辦法讓它們重新煥發活力，繼續對癌細胞大開殺戒呢？

研究者發現，如果腫瘤病灶是低氧環境，這些疲倦的T細胞叛變的可能性就很大。那么，我們可以針對腫瘤病灶的低氧環境進行處理，避免T細胞的過度勞累，改善免疫治療方法的效果。比如使用藥物來靶向腫瘤的脈管系統和新陳代謝，改變腫瘤病灶的微環境，這樣可以提升腫瘤對免疫治療的應答。

通過將抗腫瘤血管生成的靶向藥物如貝伐單抗與PD-1抑制劑聯合使用，也就是通過調節腫瘤病灶的微環境，來改善腫瘤的免疫治療效果，這一治療組合已經在多個類型的腫瘤治療里應用了，很多患者從中獲益。

啟示與討論

這項最新的研究讓我們了解到腫瘤微環境的改變對腫瘤治療的影響，那么，應該注意什么呢？

第一：盡管抗血管生成靶向藥物和PD-1抑制劑聯合可以改善治療效果，但這種組合治療僅僅延長了部分患者的生存期，最終還是會耐藥。因此建議在一線治療時，可以適度搭配放療、其他局部治療等。當免疫治療耐藥后，如果中間間隔穿插了其他治療，改變了免疫抑制的環境，說不定免疫治療會重新起效。

圖片來源，pixabay

第二：低氧環境容易讓免疫細胞衰竭并叛變，那么適度運動是否能對改善病人的血液循環起到一定作用呢？在必要的時候給腫瘤病灶做消融或局部處理也能有所幫助。在肝細胞癌里，通過將頸動脈栓塞化療TACE，與抗血管生成藥物和PD-1抑制劑組合，已經顯示出更好的治療效果。其他腫瘤類型是否可以參考？

后期如果有相關的文獻報道，癌度會第一時間分享給大家。

參考文獻：

Paolo D. A. Vignali, et al., Tumor hypoxia drives CD39-dependent suppressor 1 function in exhausted T cells limiting antitumor immunity, Nature Immunology (2022).

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