針對肺癌中較常見的EGFR基因突變，近幾年不斷有新的靶向藥物研發上市，患者可以選擇一代、二代或者第三代EGFR靶向藥物進行治療。因為第三代靶向藥物更加優秀的療效，目前臨床上多數患者直接使用第三代靶向藥物治療，比如奧希替尼、伏美替尼、阿美替尼等等。

靶向藥物的優勢毋庸置疑，但耐藥后患者的治療也急需解決方案。按照嚴格的循證醫學，患者在使用靶向藥物耐藥后，應該先穿刺新發的病灶做病理診斷，以判斷是否存在肺癌的亞型轉化；同時將所取的樣本進行基因測序，看是否有可選的靶向藥物治療策略，比如MET基因突變導致的耐藥，可以聯合使用MET基因的靶向藥物，用這種聯合用藥來解決患者的耐藥問題。

然而，有一部分患者在靶向藥物耐藥后找不到原因，或者檢測到的耐藥機制沒有新的靶向藥物能用，這樣就只能選擇鉑類藥物進行二線標準化療。那么，對于EGFR基因突變的患者，可否在化療時聯合使用PD-1抑制劑？

下文的文獻報道解答了這個問題，我們一起來看看。

組合用藥讓耐藥患者受益更好

2015年至2021年期間，研究中接受EGFR靶向藥物治療后病情進展的患者共計869名。其中82名接受PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯合化療的患者為一組，另外一組是82名僅接受單獨化療的患者。研究分析這兩組患者使用兩種治療方式的總體治療應答率，無進展生存時間和總生存期。

圖1.兩組病人的中位無進展生存時間的區別

如上圖所示，在無進展生存時間方面，PD-1抑制劑聯合化療組的中位無進展生存時間為6.7個月，顯著長于單獨化療組的中位無進展生存時間4.2個月，總體延長了2.5個月。

圖2.兩組治療方案病人的亞組分析

如上圖2所示，不論患者一線治療使用的是哪一代EGFR靶向藥物，也不論患者是否存在肝轉移，EGFR基因的突變位點是L858R或者19外顯子缺失還是T790M，之前是否用過奧希替尼等，患者二線治療使用化療聯合PD-1抑制劑的獲益都大于單獨化療。

在中位總生存時間方面，接受PD-1抑制劑聯合化療的患者總生存期非常好，中位總生存時間達到了26.7個月。而使用單獨化療的患者中位總生存時間較短，僅為13.4個月。兩組相差了一倍多。

另外，在治療應答率方面，化療聯合免疫治療的治療應答率為34.1%，單獨化療的治療應答率為20.7%，差別也比較明顯。

啟示

上文的研究數據說明，對于EGFR基因突變的患者，在靶向藥物耐藥后，如果沒有更好的靶向藥物組合治療方案，二線用藥可以通過化療聯合免疫來進行治療。不管PD-L1表達如何，腫瘤突變負荷TMB是不是很高，微衛星穩定型是不是穩定的，化療聯合免疫治療的獲益都比單獨使用化療更好。

在靶向藥物耐藥后，患者的體質是比較弱的，所以在二線治療藥物的選擇上更要慎重。通過有效的治療來控制腫瘤的病灶負荷，獲得盡量長時間的“靶向藥物豁免期”，讓靶向藥物復敏起效，才能給患者帶來更長期的生存獲益。

此外癌度提醒大家，在新冠肺炎感染期間，不要用化療聯合免疫治療的方案，以免產生嚴重的不良反應。

參考文獻：

Minjiang Chen , et al., Comparison of Chemotherapy Plus Pembrolizumab Versus Chemotherapy Alone in EGFR-Mutant Non-small Cell Lung Cancer Patients, Clinical Lung Cancer (2022)

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