好消息！3代藥（奧希替尼）耐藥的患者迎來全新的“續命”方案！

作為發病率與死亡率都排在全球首位的癌種，肺癌一直受到研究者們的廣泛關注，因此肺癌的靶向藥研發及上市一直是所有癌癥里最多的。其中EGFR這個靶點最受青睞，因為大約有 15% 的白種人和 30-50% 的亞洲人中有 EGFR 基因突變，而在無吸煙史者中的比例高達 50-60%，是占比最多的突變類型之一。幸運的是，已經上市的靶向藥物也已經讓無數EGFR+患者靠著一代代的靶向藥活過了五年，十年。

然而，三代靶向藥（奧希替尼）耐藥是很多接受靶向治療的肺癌患者面臨的新困境，因為截止目前為止，FDA 沒有批準任何針對奧希替尼治療后進展的靶向治療。常規的治療方案是化療或化療聯合免疫治療，療效并不樂觀。

近期，全球腫瘤醫生網醫學部特別邀請北京大學腫瘤醫院胸部腫瘤內科知名專家–卓明磊（主任醫師），為大家詳細解讀多款破解EGFR耐藥的全新方案及最新招募信息，多款破解EGFR耐藥的全新聯合方案橫空出世，給病友們帶來新的曙光！

肺癌EGFR耐藥迎來5大“續命”方案

奧希替尼耐藥后的常規的治療方案是化療或化療聯合免疫治療，正在進行的研究如Impower 150 ，ORCHARD 試驗 (NCT03944772) ，Checkmate 722 (NCT02864251)，和KEYNOTE-789 (NCT03515837) 。另外，Aamivantamab聯合lazertinib（拉澤替尼）對于奧希替尼耐藥的肺癌患者也顯示出高有效率且耐受性良好。

此外，據統計，3代靶向藥（奧希替尼）耐藥的患者通常會出現以下突變，建議大家在出現耐藥后先進行第二次基因檢測，明確耐藥機制后再制定治療方案。

奧希替尼耐藥的患者通常會出現突變類型

新型靶向組合JNJ6372+拉澤替尼數據令人鼓舞

Amivantamab（阿米萬他單抗，JNJ6372，RYBREVANT）是一種新型的EGFR-MET雙特異性抗體，可有效針對耐藥的EGFR和MET突變及擴增。Lazertinib（拉澤替尼）是一種新型第三代 EGFR抑制劑，對于EGFR突變、T790M突變病灶有效。

這款組合療法已在EGFR耐藥的非小細胞肺癌中顯示出巨大潛力！根據代號為CHRYSALIS-2 試驗的最新結果，阿米萬他單抗聯合拉澤替尼加卡鉑和培美曲塞在 EGFR 突變耐藥的非小細胞肺癌患者中顯示出了令人鼓舞的反應。

值得一提的是，參加這項研究的患者之前接受了多達3種EGFR靶向藥，其中70%（n=14）都是接受了3代藥物奧希替尼耐藥的患者。

結果顯示：在可評價患者中，客觀緩解率（ORR）為 41%，臨床受益率（CBR）為 69%；

這意味著，對于既往耐藥的患者，這款聯合療法是一種不錯的選擇。但是由于目前入組人數有限，還需要更多病例驗證。

二次基因檢測出現C797s突變

C797S突變是奧希替尼一線耐藥的主要機制之一，除了上面的研究，針對三代靶向藥耐藥難題，全球的目光都聚焦在第四代EGFR抑制劑上，目前已初現曙光的第四代 EGFR TKI，包括 BLU-701 和 BLU-945，可克服 C797S耐藥突變。

01第4代EGFR抑制劑BLU-945備受期待

BLU-945 是美國blueprint（藍印）公司研發的第四代 EGFR TKI。此前的研究證實，BLU-945可有效抑制攜帶激活的 L858R 或外顯子 19 缺失突變以及獲得性 T790M 和 C797S 突變的三重突變 EGFR。它可用于EGFR突變NSCLC患者的一線治療，當然也可作為EGFR患者的二線治療T790M突變的病人。

在2022年AACR大會上，BLU-945最早開展的SYMPHONY研究結果再次帶來驚喜，顯示在奧希替尼耐藥的人群中也顯示出振奮人心的療效。

截至2022 年 3 月 9日，33 名 EGFR 突變 NSCLC 患者接受了五種不同劑量的（范圍：25-400 mg QD） BLU-945 治療。值得一提的是，大多數患者（79%）之前接受過至少三線系統治療，高達97%的患者都接受了奧希替尼的治療，可以說是臨床上沒有更好靶向治療選擇的晚期患者。

結果顯示：

1.安全耐受性良好。BLU-945 在所有測試劑量下通常都具有良好的耐受性。

2.抗腫瘤活性強，腫瘤明顯縮小。在經過大量預處理的患者中，較高劑量的 BLU-945 抗腫瘤活性更強。在接受 200-400 mg QD 治療的患者中觀察到腫瘤縮小。（1位接受 400 mg QD 治療的患者中出現未經證實的 PR 1 。這位患者攜帶外顯子 19 缺失、T790M 和 C797S 突變，之前接受了鉑類化療、厄洛替尼和奧希替尼治療后耐藥，接受BLU-945后響應良好）。

3.腫瘤突變T790M和C797S含量明顯降低。SYMPHONY 試驗也是首批通過實時下一代測序分析血漿中ctDNA （腫瘤循環DNA）來評估腫瘤生物學和早期藥物活性的腫瘤學研究之一。ctDNA檢測結果可提供患者體內腫瘤的全景數據，在腫瘤篩查、預后以及治療方面都發揮著重要作用。

所有患者在基線及每個治療周期進行ctDNA檢測。

讓研究人員感到驚喜的是，BLU-945治療后14天ctDNA檢測結果顯示， 83%（10/12）的患者外周血樣中T790M突變豐度下降；

81%（9/11）的患者C797S突變豐度下降。所有接受400mg QD的患者，T790M和C797S ctDNA均有下降，包括3例達到清除的標準（已檢測不到）。

我們也期待BLU-945能盡快公布更多的積極臨床數據，早日獲批上市，為奧希替尼耐藥的患者帶來救贖。

02BLU-701

BLU-701是由Blueprint Medicines研發的另一款第4代高選擇性、強效的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制L858R活化突變或19外顯子缺失突變伴有獲得性C797S突變。公開資料顯示，該藥的設計用于全面覆蓋最常見的EGFR激活和靶向耐藥突變，且能避開野生型EGFR和其他激酶以減少脫靶毒性。

2022年9月，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網公示，BLU-701片獲批臨床，擬開發治療表皮生長因子受體（EGFR）驅動的非小細胞肺癌。一旦正式招募，全球腫瘤醫生網醫學部將會第一時間通知病友們。

二次基因檢測出現MET擴增

01奧希替尼+賽沃替尼

奧希替尼耐藥后，大部分重新進行基因檢測的患者會發現自己出現了一種新的耐藥突變–MET過表達和/或擴增。研究發現，這是對奧希替尼最常見的耐藥機制之一，約占5%~21%，目前還沒有獲批的靶向藥。

近期的研究顯示，奧希替尼聯合賽沃替尼的全新藥物組合方案突破了這一耐藥瓶頸。（注：賽沃替尼是阿斯利康與和記黃埔聯合研發的口服、強效、高選擇性性MET抑制劑，目前已在中國獲批上市）

在這項研究中，所有肺癌患者在接受奧希替尼治療后出現疾病進展，其中62%患者的腫瘤伴有MET過表達和/或擴增，超過三分之一（34%）的患者為MET高表達。

截至2021年8月，在MET高水平表達的耐藥患者中，組合療法的客觀緩解率高達（ORR）49%，其中未接受過化療的患者客觀緩解率高達（ORR）52%。這意味著，近一半的患者在接受奧希替尼聯合賽沃替尼治療后，病灶縮小了30%以上，甚至消失！詳細療效數據請見下表：

一代更比一代強！更多新一代藥物在路上

除了上面的研究，針對三代靶向藥耐藥難題，國內正在開展多項臨床研究并已有患者成功入組接受治療，以下臨床方案大家可申請：

1.項目名稱：奧希替尼聯合卡鉑和培關曲塞對比奧希替尼單藥治療經奧希替尼一線治療后ctDNA中持續存在EGFR突變的轉移性EGFRm NSCLC患者的療效和安全性：一項多中心、期隨機對照研究。

2.項目名稱：評價賽沃替尼聯合奧希替尼對比培美曲塞聯合鉑類治療經EGFR抑制劑治療失敗伴MET擴增的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的有效性和安全性的多中心、隨機、對照、開放的Ⅲ期臨床研究。

3.項目名稱：評價YK-029A片在局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者中安全性、耐受性、藥代動力學特征和初步療效的Ⅰ期臨床試驗。注：做了基因檢測的病友可以拿出報告看看，一旦存在EGFR突變，可以馬上提交資料至全球腫瘤醫生網醫學部進行評估。

期待這些新藥也能取得卓越的數據，造福患者。

此外，隨著這些新藥、新治療方法的研發，癌癥的治愈率與癌癥患者的生存期均優于以往。國內的患者有機會選擇更好的治療方法，獲得更好的治療結局。

專家簡介

卓明磊 教授

北京大學腫瘤醫院

• 北京大學腫瘤醫院胸部腫瘤內科主任醫師
• 博士后導師、碩士研究生導師
• 中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會青年委員會委員
• 中國醫藥教育協會腫瘤化療專業青委會秘書長
• 北京醫學獎勵基金會肺癌專業青委會副秘書長
• 中國老年學學會老年腫瘤專業委員會執行委員
• 中國人體健康科技促進會腫瘤化療專委會常委
• 北京腫瘤病理精準診斷研究會青委會常委
• 人民衛生出版社《腫瘤綜合治療電子雜志》編委
• 中山大學腫瘤防治中心《癌癥》雜志編委
• 《Frontiers in Oncology》審稿編委
• 美國MD 安德森癌癥中心訪問學者

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