免疫治療效果打折扣的影響因素，90%的醫生不會告訴你!

眾所周知，隨著免疫療法針對癌癥的好消息不斷傳出，目前已在多種腫瘤如黑色素瘤，非小細胞肺癌、腎癌和前列腺癌等實體瘤的治療中展示出了強大的抗腫瘤活性。不過，免疫治療在不同的癌種中，其治療效果有很大的差異，其中在黑色素瘤、肝癌、非小細胞肺癌和腎癌中療效明顯。近年來，國內外多項研究先后發現很多因素影響癌癥免疫治療效果，比如藥物、腸道細菌的組成、基因檢測等。

抗生素

近年來，國內外多項研究表示，抗生素影響PD-1免疫治療的療效，小劑量激素可改善患者免疫治療不良反應且不影響療效，但大劑量激素可能干擾療效。

臨床常用的抗生素有以下幾種：頭孢菌素類，喹諾酮類，大環內酯類，氨基糖苷類，磺胺類，還有一些人工合成的抗生素。這些抗生素抗菌譜是不一樣的，所以當臨床應用時要根據抗生素的類別以及抗菌譜結合病情進行合理應用。

免疫治療作為一種創新的治療方式，已成為腫瘤治療研究領域的熱點，其應用特點是從根本上調動體內的免疫系統殺傷腫瘤細胞。

一項前瞻性臨床研究發現：在實施免疫治療之前使用廣譜抗生素會明顯降低患者的總體生存率，而在治療過程中使用抗生素則影響不大。大劑量廣譜抗生素的使用，會導致患者體內免疫機制紊亂，最終大幅度削弱PD-1免疫治療的療效，甚至生存期會 明顯短于未接受抗生素治療的患者。

那是不是就說明一旦開始接受免疫治療，就不能再用抗生素了呢?當然不是。

部分患者在有明確應用抗生素指征時，具體的應用抗生素指征包括細菌感染繼而引發白細胞、中性粒細胞升高等等。從免疫學角度來理解，細菌的感染，會引起中性粒細胞數量的升高，釋放出大量的炎性介質例如IL-6等，也會引起炎性細胞IL-17的聚集，造成局部VEGF的升高。這種情況下，該抗感染還是得用，我們所倡導的是不濫用抗生素，而不是徹底不用。

免疫制劑

免疫抑制劑是把雙刃劍，目前臨床上常用的免疫抑制劑主要有：普樂可復，環孢素A，驍悉，硫唑嘌呤，強的松，早基強的松龍，抗淋巴細胞球蛋白，單克隆抗體等。

2020年AACR公布的一項研究中，使用TNF-α抑制劑英夫利昔單抗處理免疫治療相關不良反應，264例患者接受了針對免疫相關不良反應的治療，與僅使用類固醇治療的157例患者相比，65例使用抗腫瘤壞死因子(TNF)聯合或不聯合類固醇治療的患者OS明顯降低，中位生存期(mOS)從 27 個月縮短至 17 個月，整整縮短了10個月。

腸道菌群

腸黏膜包括由腸上皮細胞和上皮內淋巴細胞組成的單上皮細胞層，這種獨特的結構促進了免疫系統的相互作用。腸道菌群寄生在人體的腸道中，與人體共生，它們能影響體重和消化能力、抵御感染和自體免疫疾病的患病風險，還能控制人體對癌癥治療藥物的反應。一個健康完整的腸道菌群環境，對于抗癌免疫治療是非常重要的。

《Science》雜志發表文章證實：如果患者在免疫治療前后(治療前兩個月+治療開始后一個月)使用過廣譜抗生素，會導致機體腸道菌群紊亂，進而影響免疫治療效果。

目前，越來越多的證據表明腸道菌群可能在調節免疫治療的反應中起著關鍵作用。其中，許多發現已在接受免疫治療的患者中得到證實，如Cls。免疫檢查點抑制劑(ICIs)包括PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑三大類，它們在控制晚期腫瘤的臨床效果上令人印象深刻。

免疫檢查點抑制劑抗PD-1/PD-L1或抗CTLA-4的應答可能受腸道菌群成分的影響。對于PD-1/PD-L1的阻斷，不同微生物對治療的反應有顯著性差異。

腸道菌群分析表明，腫瘤生長緩慢的小鼠體內雙歧桿菌種類明顯增多，抗PD-1治療有明顯的改善作用。有較好微生物的小鼠，可通過FMT或同窩飼養轉移到其他小鼠身上。此外，對腸道菌群不利的小鼠通過口服含有雙歧桿菌的益生菌，從而提高了PD-L1阻斷的抗腫瘤作用。而在使用廣譜抗生素的GF小鼠和SPF小鼠中，抗CTLA-4的作用明顯減弱，這種作用可通過FMT逆轉患者的優勢菌群。

另一項研究證明，在轉移性黑色素瘤患者中，抗PD1治療的療效也受腸道菌群的影響。對PD-1治療有反應的患者的腸道菌群的多樣性顯著增加，某些微生物比較豐富，腸道菌群和免疫系統關系密切，對腫瘤免疫治療效果影響巨大。腸道菌群的多樣性越好，免疫治療效果越好。

基因檢測

在腫瘤免疫研究領域，探索生物標志物一直是重中之重，目前，程序性細胞死亡蛋白-1配體(PD-L1)和腫瘤突變負荷(TMB)是較常使用、較為公認的腫瘤免疫治療的生物標志物。

PD-L1檢查是最早被發現用于腫瘤進展相關的生物標記物，最早被用于派姆單抗(K藥)和納武單抗(O藥)的治療前檢測，也被美國FDA批準。PD-L1的檢測通常需要通常進行腫瘤組織切片的檢測也會更加精確，整體而言，PD-L1表達高的患者群體，則表示對免疫療法更加敏感，免疫藥物治療效果可能更好;PD-L1低表達或不表達：對免疫療法不敏感，免疫藥物治療可能無效。

TMB檢查也叫“腫瘤基因突變負荷”，用于檢測患者腫瘤組織中到底有多少個基因突變。相關研究顯示，在接受抗PD-1/PD-L1治療的晚期非小細胞肺癌患者中，高TMB患者經PD-1/PD-L1治療中位總生存期(達16.8個月)，將近是低TMB患者的兩倍(8.5個月)!所以。如果存在高TMB的患者，免疫治療的獲益越多，治療持續時間越長。但是目前來說這項檢測方式并沒有獲得FDA批準。

免疫治療是一個快速發展的領域，代表了惡性腫瘤治療的范式轉變，它提供了一種超越外科手術、常規化療和放療的新型治療方法。免疫治療還有很多影響因素，需要基礎研究人員和臨床醫生的共同努力，加快對腫瘤與免疫系統之間復雜相互作用的了解，并為腫瘤患者開發更好的治療方案。達到腫瘤治愈的目標，我們還有很長的路要走。

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