疫苗被稱為人類醫學最偉大的發明。憑借著疫苗，人類已經戰勝了天花，控制了麻疹、脊灰等諸多傳染病。疫情之中，新冠疫苗也為降低重癥率，減少死亡出了一份力。甚至于面對癌癥，也已經有了一些治療性疫苗投入臨床使用。

不過，要想最大化疫苗的接種效果，還有不少需要注意的地方，比如接種的時間。無論是用來預防傳染病還是治療癌癥，同一種疫苗在上午接種和在下午接種，就可能造成截然不同的反應。

新冠滅活疫苗：上午接種效果近翻倍

2021年初，新冠滅活疫苗剛剛研發成功的時候，國內的醫護人員作為重點人群第一批接種了疫苗。當時，廣州中山大學第一附屬醫院就對在上午和下午接種疫苗的醫護人員，接種疫苗的免疫效果進行了分析。

研究共納入了63名醫護人員，其中33人在上午9:00~11:00接種疫苗，30人在下午15:00~17:00接種疫苗。研究中所用的疫苗種類是國藥的滅活疫苗，兩劑次疫苗分別在第0天和第28天接種。

兩針疫苗接種完成后，醫護人員的血清中的中和抗體水平都顯著升高。第56天時，中位血清中和抗體水平達到了24.5 AU/mL，其中上午組為34.70 AU/mL，而下午組只有19.35 AU/mL，上午組接近下午組的兩倍。

而且，上午組疫苗接種誘發的B細胞反應、Thf細胞反應也更為強烈，產生的記憶細胞也更多。流式細胞分析顯示，上午組外周血中的的刺突蛋白特異性記憶B細胞和RBD特異性記憶B細胞百分比，分別是下午組的3.3倍和1.6倍。

在上午或下午接種疫苗后的抗體水平變化

流感疫苗：部分毒株上午好，部分毒株無差異

流感疫苗也是每年冬春需要接種的一種疫苗，它的效果同樣和接種的時間有關。英國伯明翰大學的Anna C. Phillips曾經對2011~2013年間，276名接種流感疫苗的65歲以上老年人進行過分析，其中141人在上午9:00~11:00接種疫苗，135人在下午15:00~17:00接種疫苗。

因為這三年流行的流感毒株不同，2011、2012和2013的流感疫苗也有些區別，但均含有一種甲型H1N1毒株、一種甲型H3N2毒株和一種乙型流感毒株。

接種時間對甲型H1N1毒株的免疫效果滴度影響最大，上午接種和下午接種的抗體滴度平均相差了293.3。乙型流感的抗體滴度也相差了15.89，而甲型H3N2的抗體滴度與上午接種還是下午接種沒有顯著關系。

甲型H1N1流感的抗體滴度受接種時間的影響最大

癌癥疫苗：晝夜節律也有影響

癌癥疫苗是一類新型的免疫療法，通過疫苗幫助免疫系統識別癌細胞來殺傷腫瘤。不久前，日內瓦大學的Christoph Scheiermann等人發現，癌癥疫苗的療效同樣會受到晝夜節律的影響[3]。

他們先是發現，在下午到晚上（ZT 9~ZT 13）期間給小鼠接種腫瘤的話，腫瘤生長速度會明顯變慢。而深夜（ZT 21）接種則明顯形成更大的腫瘤。研究人員猜測，這是小鼠免疫系統晝夜節律造成的。

隨后，研究人員測試了在不同時間點使用癌癥疫苗治療小鼠腫瘤的效果。結果顯示，下午（ZT 9）時接種疫苗的效果要明顯優于深夜（ZT 21），腫瘤體積縮小更為明顯，腫瘤中呈遞抗原的DC細胞，以及CD4+T細胞和CD8+T細胞也更多。

研究人員還回顧性分析了10名接受癌癥疫苗治療的惡性黑色素瘤患者的數據。人類患者的情況與小鼠相反，相比于下午接種，上午接種疫苗的患者反應更為強烈，血液中腫瘤特異性CD8+T細胞的數量更多。畢竟小鼠和人類的晝夜節律是相反的。

癌癥患者中，上午使用癌癥疫苗能產生更多的腫瘤特異性T細胞

除了疫苗以外，化療、PD-(L)1抑制劑、降壓藥等許多其它藥物的療效也都會受到晝夜節律的影響。如果將來能充分掌握人體的晝夜節律，讓每位患者都在最佳的時間點接受治療，將會達到事半功倍的效果。

參考文獻：

[1]. Zhang H, Liu Y, Liu D, et al. Time of day influences immune response to an inactivated vaccine against SARS-CoV-2[J]. Cell Research, 2021, 31(11): 1215-1217.

[2]. Long J E, Drayson M T, Taylor A E, et al. Morning vaccination enhances antibody response over afternoon vaccination: a cluster-randomised trial[J]. Vaccine, 2016, 34(24): 2679-2685.

[3]. Wang C, Barnoud C, Kizil B, et al. Dendritic Cells Direct Circadian Anti‐Tumor Immune Response[J]. The FASEB Journal, 2022, 36.

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本