FGFR抑制劑輪番上市：最適合的人群，大有講究

據不完全統計，截至目前，國內外已經有3款FGFR抑制劑上市，用于治療不同的晚期FGFR家族基因變異的實體瘤患者。

最先上市的是厄達替尼（erdafitinib），2019年被美國FDA批準用于治療FGFR2、FGFR3基因突變的晚期尿路上皮癌（膀胱癌、腎盂癌、輸尿管癌等）。對這個藥物敏感的病人，主要是FGFR2融合突變、FGFR3激活突變的尿路上皮癌患者。

第二個上市是佩米替尼（pemigatinib），2020年4月在美國上市、2022年4月在國內上市，用于治療FGFR2基因融合突變的膽管癌患者——這個藥物后線治療晚期FGFR2融合突變的膽管癌病友，客觀有效率為35.5%，療效維持的中位時間為7.2個月。

第三個上市的英菲格拉替尼（infigratinib），2021年5月在美國上市，同樣是用于治療FGFR2基因融合突變的膽管癌患者，客觀有效率為23.1%，療效維持的中位時間為5.0個月。

第二和第三個FGFR抑制劑，都是用于治療晚期難治性FGFR2融合突變的膽管癌，雖然都已經上市，但是總體而言有效率仍然低于40%，療效維持時間都在半年左右，這樣的療效數據只能說是差強人意。

近日一款全新的FGFR抑制劑（前兩者是競爭性抑制劑，這個新藥是一款共價結合的更穩固的、不可逆的抑制劑）閃亮登場，療效數據登頂NEJM雜志，打破了上述記錄。這個新藥叫做：Futibatinib。這個多中心臨床試驗，一共入組了103名FGFR2融合突變的晚期標準治療失敗的膽管癌患者，接受Futibatinib 20mg每天一次口服治療，結果顯示：

客觀有效率為42%，療效維持的中位時間為9.7個月，無疾病進展中位時間為9.0個月，中位總生存時間為21.0個月。

晚期膽管癌是惡性程度極高的實體瘤，在既往化療時代，中位生存時間短于1年（基本是在半年左右徘徊），Futibatinib后線治療的中位總生存時間都已經接近2年（因為入組的患者都是標準化療失敗的患者，如果加上前期接受的1-2線標準治療的時間，這部分患者的從確診開始計時的中位總生存時間，大概率已經突破2年），堪稱是刷新歷史的漂亮數據。

不過，這款新藥依然主要針對的是FGFR2基因融合或重排突變的膽管癌患者，這類患者占所有膽管癌患者的15%左右。

FGFR基因家族有FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4四兄弟，基因突變除了重排和融合，也有缺失、插入、點突變等其他多種形式，研發FGFR抑制劑，不能僅僅只針對FGFR2融合/重排突變這一種亞型，那么有沒有針對其他亞型也有效的靶向藥呢？近日，另一款在JCO雜志上公布重磅數據的靶向藥給病友們帶來了希望。

這個新藥叫Rogaratinib，與上述三款用于FGFR2融合/重排突變的膽管癌的FGFR抑制劑不同，這個藥主要是用于尿路上皮癌，而且篩選患者的方式，不是看FGFR家族基因是否有突變，而且直接檢測FGFR1-3 mRNA看是否有擴增。

一項II/III期臨床試驗，入組176例FGFR1-3 mRNA擴增陽性的化療失敗的晚期尿路上皮癌患者，1:1分組，一組接受新型靶向藥治療，一組接受二線化療，結果顯示：

兩組的有效率和生存期相當，靶向藥組不良反應更輕微——和化療幾乎打了一個平手，這當然不是病友們最想要獲得的結果；但是后續的一個亞組分析顯示，那些FGFR3基因有突變的患者，靶向藥的療效明顯好于化療，有效率分別是52.4% vs 26.7%，幾乎翻了一倍。

因此，未來該新藥值得在FGFR3突變的人群中，擴大樣本量開展進一步的臨床試驗。

當然，除了膽管癌和尿路上皮癌患者，其他實體瘤（消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、頭頸部鱗癌、婦科腫瘤等）患者如果也恰好攜帶FGFR基因的突變，接受FGFR抑制劑是否也有效呢？

目前的研究顯示：已有的上述FGFR抑制劑治療其他FGFR基因變異的實體瘤，偶爾也有療效，但是總體的有效率低于20%，需要研發更具有針對性或者篩選出更明確靠譜的分子標志物，才能大規模推廣。

參考文獻：

[1]. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma.N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):338-348

[2]. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):671-684.

[3]. Infigratinib (BGJ398) in previously treated patients with advanced or metastatic cholangiocarcinoma with FGFR2 fusions or rearrangements: mature results from a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Oct;6(10):803-815.

[4]. Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma. N Engl J Med. 2023 Jan 19;388(3):228-239. doi: 10.1056/NEJMoa2206834.

[5]. FORT-1: Phase II/III Study of Rogaratinib Versus Chemotherapy in Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma Selected Based on FGFR1/ 3 mRNA Expression. J Clin Oncol. 2023 Jan 20;41(3):629-639.

[6]. Futibatinib, an Irreversible FGFR1-4 Inhibitor, in Patients with Advanced Solid Tumors Harboring FGF/ FGFR Aberrations: A Phase I Dose-Expansion Study. Cancer Discov. 2022 Feb;12(2):402-415.

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本