單抗、ADC、CAR-T：同靶點不同機理，抗癌到底哪家強？

隨著生物醫藥技術的進步，近年來越來越多的抗癌靶點被發掘出來。與此同時，針對同一個抗癌靶點，不同作用機制的抗癌藥物也如雨后春筍般涌現。

比如HER2擴增是乳腺癌、胃癌、腸癌等多種實體瘤中常見的致癌變異，針對這個明星靶點：

• 既有小分子酪氨酸激酶抑制劑（關閉致癌蛋白的發動機）；
• 也有單克隆抗體直接阻斷致癌蛋白和癌細胞之間罪惡連接；
• 還有以該靶點為導航后面掛著數量龐大化療藥的抗體偶聯藥物（ADC）；
• 以及靶向攻擊這個致癌蛋白的CAR-T……

一時間，攜帶這類靶點的病友，有了眾多的選擇，那么到底哪一種作用機制的抗癌藥，療效更好、安全性更可控呢？

一般而言，小分子酪氨酸激酶抑制劑都是口服化合物，使用方便、副作用較小但是容易耐藥；

大分子單抗，一般需要靜脈注射，同時多數時候需要聯合化療一起使用，療效方能發揮最大化；

ADC藥物同時兼具單抗和化療藥物的優點，副作用從理論上將更小，從而是近年來研發的熱點；

CAR-T細胞回輸，操作比較復雜，有可能導致嚴重的不良反應，但是一旦起效，在部分病人身體內療效維持的時間可以非常持久，甚至讓少數患者達到臨床治愈，因此也吸引了眾多企業界和學術界的關注。

除了HER2這個明星靶點，另一個在消化道腫瘤和胸部腫瘤中常見的抗癌靶點——Claudin18.2，近期也迎來了多種作用機制的抗癌藥物井噴式的臨床試驗數據。

本文重點介紹一下這個新起的抗癌明星靶點及其多種機制的抗癌藥物，以此作為一個實際的案例，來說明不同作用機制抗癌藥物的異同和取舍。

01

首先是針對Claudin18.2的CAR-T，這是一種免疫細胞治療；需要取足夠的患者的外周血，分離產生T淋巴細胞，然后體外進行基因改造，使這些T細胞獲得能夠特異性識別高表達Claudin18.2這種致癌蛋白的腫瘤組織的能力；此后，患者經過1-2輪的清髓化療，把自身骨髓內的淋巴細胞清除掉，然后再將在體外經過基因改造和功能活化的T細胞，靜脈輸液的方式回輸給病人。

靶向Claudin18.2的CAR-T，目前研發最成熟的是一款國產的產品，其詳細的抗癌數據，咚咚之前也做過專門的報道。簡而言之，這款CAR-T治療晚期難治性消化道腫瘤有效率為48.6%，其中那些接受了治療劑量的晚期胃癌患者，客觀有效率高達61.1%（其中部分患者甚至是PD-1抗體治療失敗后的難治性患者）；而整體的非血液學3-4級不良反應發生率大約在10%上下，主要是腹痛、潰瘍、出血和胰腺炎等。

02

除了CAR-T，靶向Claudin18.2最明星的產品，當然是技術路線最成熟，相對而言最容易研發的單抗。

靶向Claudin18.2的單抗，其實六七年前就已經閃亮登場，造成過學術圈的轟動，這個明星藥物，在過去的6年多里，經歷了被天價收購、多個II期臨床試驗探索最佳人群和劑量，最終于近期迎來了第一個決定性的、全面勝利的III期臨床試驗（臨床試驗名字也取得很吉利：SPOTLIGHT）。

這項3期隨機對照臨床試驗入組了565例Claudin18.2高表達的初治的晚期胃癌、食管胃結合部癌，1:1隨機分組，一組接受標準的雙藥化療，一組接受靶向藥IMAB362（現在已經有正式的大名，zolbetuximab）聯合化療治療，結果顯示：

靶向藥的加入，顯著延長了患者的無疾病進展生存期（10.61 vs 8.67月）和總生存期（18.23 vs 15.54月），3年生存率從9%翻了一倍多到21%。

客觀有效率方面，兩組是相似的，分別是60.7%和62.1%（這是一線治療的數據，且主要是化療的加成）。不良反應方面，大約有13%的病人由于無法耐受該靶向藥的副作用而提前停藥。

03

除了CAR-T和單抗，這個靶點也有很多公司正在研發ADC。

不久前召開的美國臨床腫瘤協會消化道腫瘤年會上，就公布了一款ADC藥物的早期臨床試驗數據。中山大學腫瘤防治中心徐瑞華院長是這款新藥的首要研究者，一共入組了27例其他治療失敗的晚期難治性胃癌和胰腺癌患者，其中胃癌13例，胰腺癌14例。其中8例患者是Claudin18.2陽性的晚期胃癌患者，接受ADC藥物治療后，客觀有效率高達75%，3級不良反應發生率11%，無4-5級嚴重副作用。目前來看這款ADC藥物的數據激動人心，期待更進一步的大規模驗證。

綜上所述，針對致癌突變或致癌蛋白驅動的晚期實體瘤患者，針對致癌靶點，可以研發多種多樣的抗癌藥物，其抗癌活性、不良反應各有千秋，未來將給廣大病友帶來更多的治療選擇和生存希望。

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