大錘加小錘：錘死癌細胞，新藥組合加速上市

HER2是抗癌領域最著名的明顯靶點之一，HER2擴增或者HER2基因突變，在乳腺癌、胃癌、肺癌、腸癌等多種實體瘤中頻繁出現。

目前針對HER2，醫學界已經研發出多種抗癌藥物：口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑、靜脈注射的單克隆/多克隆抗體、以該靶點作導航后面連著一堆化療藥的抗體偶聯藥物、基因工程改造后能定點攻擊攜帶該靶點癌細胞的T細胞療法（TCR-T、CAR-T等）。

小分子抑制劑和單克隆、多克隆抗體，是最經典意義上的靶向藥，也是最早研發成功的抗HER2的抗癌藥，目前已經在乳腺癌中廣泛應用，但其用于肺癌、腸癌等其他HER2陽性實體瘤，一直進展緩慢。

2023年1月19日，美國FDA加速批準一款聯合使用單克隆抗體、小分子抑制劑的組合療法，用于治療晚期難治性HER2陽性腸癌：也就是批準靶向HER2單抗赫賽汀聯合第二代HER2小分子抑制劑妥卡替尼，用于晚期HER2陽性腸癌患者的三線治療（之前至少接受過2線化療，均失敗的患者），這是晚期HER2陽性腸癌第一個獲得批準上市的靶向治療方案。

獲批的時候正值中國春節期間，筆者腦海里回想起黃宏主演的、春晚小品《裝修》里的經典臺詞“大錘八十、小錘四十”；大分子靜脈注射的單克隆抗體就相當于抗癌的大錘，小分子口服的酪氨酸激酶抑制劑就相當于抗癌的小錘，大錘加小錘，輪番上陣，自然是把癌細胞錘得死死的。

這項批文是基于一個前瞻性2期臨床試驗，一個入組了84例晚期標準治療失敗的、HER2陽性的腸癌患者，接受赫賽汀聯合妥卡替尼治療：

客觀有效率達到了38%，中位無疾病進展生成期達到了8.2個月，中位總生存期達到了24.1個月，這是一組遠超歷史水平的療效數據。

當然，除了這個單抗聯合小分子抑制劑的組合拳療法之外，HER2這個靶點近年來最火的藥物就是橫掃千軍、勢如破竹的新一代抗體偶聯藥物DS-8201。

這個藥物在HER2陽性晚期腸癌中，也有一份2期臨床試驗數據，發表于2021年6月的《柳葉刀.腫瘤學》雜志上：53例HER2擴增陽性的晚期難治性腸癌患者，接受DS-8201治療，有效率達到45.3%（與上述組合拳療法相當，甚至更高），中位無疾病進展生存期為6.9個月（比上述組合拳療法稍微短一點）。

因此，我們有理由期待，當DS-8201進一步擴大樣本量進行前瞻性臨床試驗證實后，該藥物也能在近期獲批用于晚期HER2陽性腸癌患者的后線治療。

除了單抗聯合小分子的組合拳療法、單抗聯合化療的抗體偶聯藥物，近期也有一款雙抗Zanidatamab閃亮登場——這是一款同時靶向HER2蛋白上兩個不同抗原的雙特異性抗體（雙抗）。

86例HER2過表達或HER2擴增的晚期腸癌（28人）、膽道系統腫瘤（22人）和其他實體瘤（36人）接受了該雙抗的治療，其中83人療效可評價，客觀有效率為37%（與本文開頭的單抗聯合小分子組合拳療法非常類似）。

綜上所述，不管是將靶向HER2的單抗和阻斷HER2的小分子抑制劑聯合，還是在靶向HER2的單抗后面掛上化療藥，亦或是優化改良出一個同時靶向HER2蛋白兩個不同抗原的雙抗，都能在晚期HER2陽性腸癌患者中產生40%左右的客觀有效率，未來都有希望成為這類難治性患者新的治療希望。

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