中腫徐瑞華教授團隊：CR率75%！直腸癌新輔助免疫治療時代已來臨？

與錯配修復正常型（pMMR）直腸癌相比，有證據提示dMMR型直腸癌對放化療的耐藥性更強，因此越來越多的研究指出，新輔助化療或新輔助放化療在dMMR型直腸癌中的應用有待進一步商榷。而針對晚期dMMR型結直腸癌的探索發現，免疫治療可顯著改善患者生存情況。去年ASCO年會上，NICHE-2試驗對免疫治療在結腸癌新輔助治療中的應用進行了探索，提示病理完全緩解（pCR）率可達67%，這一結果令人驚艷，然而新輔助免疫治療在直腸癌中的療效尚不清楚。此外，對于直腸癌患者，觀察等待策略是器官保存和避免術中及術后并發癥的重要手段，為患者選擇合適的新輔助治療方案，并在實現臨床完全緩解（cCR）后應用該策略可能會提高患者的治療凈獲益。基于上述背景，研究者進行了該研究，旨在評估信迪利單抗單藥新輔助治療在dMMR型局部晚期直腸癌患者中的療效和安全性。

這是一項開放標簽、單臂、II期研究，研究的納入標準為年齡18-75歲、T3-4或淋巴結陽性的dMMR/MSI-H型局部晚期直腸癌患者，患者的ECOG狀態評分為0-1分，器官功能良好，且既往未接受抗腫瘤治療。所有患者均接受信迪利單抗（200 mg IV，d1，Q3W）單藥治療2個周期，影像學評估顯示腫瘤退縮＞20%的患者接受后續2個周期的信迪利單抗治療。隨后，可行R0手術切除的患者可選擇以下2個方案之一進行后續治療（如圖1所示）：

圖1 治療方案

研究的主要終點為完全緩解（CR）率，次要終點包括信迪利單抗治療下的腫瘤緩解（腫瘤體積縮小比例＞20%）情況、腫瘤退縮分級、R0切除率和安全性等。

2019年10月19日至2022年6月18日期間，研究共納入17例患者，患者中位年齡為50歲，男性患者占比為65%，患者的基線特征如表1所示。

表1 患者基線特征

納入療效分析的16例患者中，6例患者進行了手術，其中3例實現pCR；9例患者實現cCR并選擇觀察等待策略；1例患者因嚴重不良事件（3級腦炎）而停止治療。所有16例患者的CR率為75%（95%CI，47%-92%），中位達cCR時間為5.2個月。患者的腫瘤體積變化情況和緩解持續時間如圖2所示。

圖2 （A）MRI上腫瘤體積較基線的最佳變化，（B）緩解持續時間

信迪利單抗新輔助治療后接受根治性手術的6例患者均實現了R0切除，其中3例為pCR。在中位隨訪時間17.2個月后，所有患者均存活且均未發生復發。每位患者的治療及評估詳情如表2所示。

表2 患者的治療和評估詳情

9例患者（53%）發生免疫相關不良事件，其中最常見的不良事件包括疲勞（18%）、發熱（18%）、流感樣癥狀（12%）、腹瀉（12%）和便秘（12%），多為1級或2級，只有1例患者發生了3級不良事件（腦炎），如表3所示。

表3 安全性分析

本研究是目前最早評估免疫單藥治療應用于dMMR型局部晚期直腸癌新輔助治療的研究之一。該研究的初步結果表明，對于dMMR型局部晚期直腸癌患者，信迪利單抗單藥新輔助治療的療效優越且耐受性良好，CR率可達75%，實現了研究的主要終點。

盡管該研究存在樣本量較小、隨訪時間較短以及單中心試驗等局限性，然而該研究的陽性結果為直腸癌患者的新輔助免疫治療提供了證據，也對觀察等待策略的后續應用奠定了基礎，這可能會讓更多的直腸癌患者避免手術、放療和化療的并發癥等事件，研究人員正在設計更大樣本量的隨機對照研究，期待后續研究數據的公布。