侖伐替尼，作為近幾年來肝癌領域最重要的靶向藥物之一，相信大家并不陌生。

2018年11月，侖伐替尼正式登陸中國，它是自2008年索拉非尼在中國獲批后，我國晚期肝癌治療十年來的首個新藥，一款真正“十年磨一劍”的靶向藥物，專門為中國肝癌患者“量身定制”。

但任何一款靶向藥物都面臨一個難解的問題：耐藥。這是制約癌癥患者長期生存最大的“攔路虎”。

針對靶向藥物耐藥問題，找到它的繼發突變“蛇打七寸”是關鍵。

例如肺癌EGFR突變，現在已經由第一代靶向藥物發展到了第三代靶向藥物，正在朝著第四代靶向藥物研發。

妥妥的“打怪升級”：存在EGFR突變的肺癌患者中位生存期超過兩年，長期生存的也大有人在。

如今，隨著臨床研究的進步，可能是侖伐替尼的繼發突變——FZD10被研究者們抓住了蹤跡，讓研究者們找到了對付侖伐替尼耐藥的關鍵。

最近，來自中國的研究團隊——同濟大學醫學院附屬東方醫院、海軍軍醫大學第三附屬醫院和上海長海醫院的研究人員，在胃腸道病癥的權威期刊《Gastroenterology》中發表了重磅成果：

在誘發肝癌最關鍵的種子——肝癌腫瘤干細胞中，研究者們發現了一個叫做FZD10的基因突變，在肝癌細胞復制、轉移和導致靶向藥物侖伐替尼耐藥的過程中，都發揮重要作用。

更重要的是，通過抑制FZD10基因表達，研究者們發現肝癌干細胞的遷移與侵襲能力都顯著下降，發展成為實體腫瘤的概率更是大幅下降。

肝癌腫瘤干細胞，癌細胞中的“帶頭大哥”

研究人員們最初發現這個基因的蹤跡，是在肝癌腫瘤干細胞中找到的。

在組成實體瘤的肝癌細胞中，我們所謂的“肝癌干細胞”是最活躍、具備長期反復致瘤能力的癌細胞中一類“特殊群體”，具備持續分裂的能力。

它幾乎代表了癌細胞所有的“惡意”：無論是癌癥的發展、轉移或是耐藥，它都是其間非常重要的機制之一。對肝癌患者而言，實體瘤中肝癌干細胞占比越多，意味著患者的預后越差，后續治療的難度也越大。

因此，怎么精準狙擊這群“搗蛋分子”，一直是醫學研究者們的研究重點。

突入敵后！鎖定FZD10基因弱點擊破，解決侖伐替尼耐藥不在話下

了解敵人，是消滅敵人的第一步。

當研究者們把肝癌干細胞所有可能存在的潛在靶點都一一展現出后，“罪魁禍首”FZD10的犯罪證據逐一顯現：在所有上調的379個基因中，FZD10是上調倍數最多的基因；而且隨著病灶連續增殖，FZD10的表達水平在肝癌細胞中的比例越來越高。

進一步研究，FZD10更是露出了“馬腳”：與肝癌的原發病灶相比，FZD10基因在復發、轉移的肝癌組織中表達顯著升高。除此以外，對靶向藥物侖伐替尼耐藥的肝癌患者組織，FZD10的表達明顯高于對侖伐替尼依舊敏感的肝癌組織。

研究人員們進一步開展了回歸分析，結果同樣支持他們的猜測：肝癌組織中FZD10的表達在臨床上往往代表了這類肝癌更具侵襲性。FZD10高表達，無病生存期和總生存期都可能更短。

于是，研究人員們在小鼠身上進行了測試。通過削弱小鼠體內肝癌病灶的FZD10表達，肝癌細胞的遷移和侵襲能力明顯降低，腫瘤的生長與轉移速度明顯下降。

在開展研究的過程中，研究者們還收獲了一份“意外之喜”：FZD10過表達可能是肝癌重要靶向藥物侖伐替尼耐藥的原因之一！

在分析臨床患者數據的過程中，研究者們發現FZD10低表達的肝癌患者，在經過侖伐替尼治療后，生存時間明顯更長，同時療效的反饋也更優異。而FZD10高表達的肝癌患者，對侖伐替尼治療表現出了明顯的耐藥性。

為了驗證這個猜想，研究者們采取了兩類前沿的臨床研究方式：患者源性腫瘤類器官（PDOs）和患者源性異種移植（PDXs）模型，來證實FZD10與侖伐替尼之間的聯系。

兩者的試驗結果非常顯著：侖伐替尼對FZD10表達水平較低的原發性肝癌病灶治療非常敏感，幾乎可以完全阻斷病灶的生長，而FZD10表達水平較高的肝癌病灶對侖伐替尼治療具有耐藥性，治療效果非常差。

因此，盡管還沒有在人體的臨床試驗中證實這一結論，但僅憑借PDOs和PDXs兩類先進的模型，我們幾乎就可以判斷FZD10靶點一定對肝癌的治療（包括侖伐替尼耐藥的肝癌患者）有著重要的意義。

期待從這個臨床發現開始，我們的肝癌二代靶向藥物逐步登上我們的醫療舞臺，造福更多肝癌患者！

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