2023 ELCC｜步步為營，KRAS G12C突變靶向研究新突破

歐洲肺癌大會（ELCC）是肺癌領域受業界關注的重要學術會議之一。2023年ELCC于當地時間3月29日~4月1日在丹麥哥本哈根+線上舉行。近兩年來，KARS G12C靶向療法已有兩款藥物獲批上市，打破了KRAS G12C突變經治晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療局面。2023 ELCC大會上，Study-436和KRYSTAL-1公布最新結果。

納入情況較差患者，

Study-436研究OS結果更新

背景：Study-436是一項關于Sotorasib的全球研究計劃。Sotorasib是一種首創KRAS G12C抑制劑，已在近50個國家獲批，可用于既往經治KRAS G12C突變轉移性NSCLC患者。Study-436研究顯示，中位真實世界無進展生存期為6.7個月（95%CI，4.6~8.3），與III期CodeBreak 200研究中位PFS相近（5.6個月）。2023 ELCC大會上，研究者公布了Study-436研究總生存期（OS）結果和安全性更新數據。

方法：研究納入來自6個國家49個中心的患者，關鍵入組標準包括ECOG PS評分≤2、經治療的腦轉移或穩定腦轉移患者、無其他的治療選擇。主要終點為Sotorasib（口服，960 mg，每日一次）的安全性。關鍵次要終點包括OS。

試驗設計

結果：共有147例患者接受Sotorasib治療。基線時，患者既往接受了中位線數為2（范圍，0~8）的抗腫瘤治療。37例（25.2%）患者ECOG PS評分為2，48例（32.7%）患者有中樞神經系統（CNS）轉移史。

基線特征

中位隨訪為13.6個月，中位OS為9.5個月。在各亞組中，ECOG PS為0或1患者（vs ECOG PS為2）、至多兩線（vs 兩線以上）抗腫瘤治療方案患者、既往吸煙者（vs 當前吸煙者）的中位OS在數值上更優。有或無CNS轉移史患者的中位OS相當。

OS結果及亞組分析

≥3級以上治療相關不良事件發生率為21.1%，最常見不良事件為腹瀉、惡性、ALT升高和嘔吐。

安全性分析

結論：Study-436研究納入傳統臨床試驗常被排除的患者，包括ECOG PS評分為2和有合并癥等患者。在其他標準療法不可用的情況下，接受Storasib治療患者的中位OS為9.5個月，有或無CNS轉移患者的中位OS相當。安全性結果與既往研究報道一致，未出現新的安全性事件。

KRYSTAL-1研究：突變等位基因頻率清除率

≥90%患者PFS更優

背景：KRAS G12C突變發生于約14%的肺腺癌中。Adagrasib是一種KRAS G12C抑制劑，具有良好的特征，包括半衰期較長（23小時）、劑量依賴性藥物動力學和中樞神經系統滲透性。II期KRYSTAL-1研究隊列A中，Adagrasib在KRAS G12C突變經治晚期NSCLC中顯示出較好的臨床活性：客觀緩解率（ORR）為43%，疾病控制率（DCR）為80%；耐受性良好。

方法：既往經治KRAS G12C突變患者接受Adagrasib治療（600mg，口服，BID）。主要終點是ORR，次要終點包括無進展生存期（PFS）、OS、安全性。探索性分析包括基線時、第二個周期第一天、第四個周期第一天（C4D1）時可檢測ctDNA患者的臨床應答，同時研究者也評估了可評估人群的突變等位基因頻率清除率（MAFC），通過液滴數字PCR評估KRAS G12C突變ctDNA。

試驗設計

結果：2021年10月15日數據截止時，隊列A納入116例患者，中位隨訪時間為12.9個月，中位年齡為64歲，56%患者為女性，既往治療線數為中位2線。盲態獨立中心評估（BICR）的ORR為43%，DCR為79.5%，中位PFS為6.5個月（95%CI 4.7~8.4），隨著隨訪時間的延長（截止至2022年1月15日），中位OS為12.6個月（95%CI 9.2~19.2）。

試驗流程圖和基線特征

任意級別治療相關不良事件（TRAE）發生率為97%，最常見（>40%）TRAE包括腹瀉（63%）、惡心（62%）、嘔吐（47%）和疲勞（41%）。3-4級TRAE發生率為43%，最常見（≥5%）的是血清脂肪酶增加（6%）和貧血（5%）。2例患者發生5級TRAE；8例（7%）患者因TRAE導致停藥。

在MAFC可評估患者（n=35）中，89%（31/35）患者C4D1時MAFC≥90%，這些患者由BICR評估的ORR為68%（21/31），C4D1時MAFC＜90%患者的ORR為0。

MAFC可評估人群療效分析

所有應答者與MAFC≥90%相關。與C4D1時MAFC＜90%患者相比，C4D1時MAFC≥90%患者的PFS更優。

探索性分析

結論：Adagrasib在既往經治、KRAS G12C突變NSCLC患者中顯示出良好的療效和可控制的耐受性。研究提示，客觀緩解和PFS改善與MAFC≥90%相關，但需要更多研究進一步確認臨床應答與MAFC的相關性。關于Adagrasib對比化療用于經治KRAS G12C突變NSCLC的III期KRYSTAL-12試驗正在進行中（NCT04685135）。臨床試驗信息：NCT03785249。