針對肺癌的KRAS基因突變的靶向治療，如同一盞明燈，為許多肺癌患者帶來了希望。目前，針對KRAS基因的G12C位點已經逐漸有幾款靶向藥獲批，其中比較有代表性的是AMG510（Sotorasib，中文名索拖拉西布）。盡管這款藥尚未獲批用于一線治療，也尚未在國內上市，但各種媒體已經宣傳它可以治愈肺癌，讓人們充滿期待。

我們并不希望打擊大家的積極性，但我們需要正視一個現實問題——靶向藥的耐藥。患者使用靶向藥的中位無進展時間通常只有幾個月或幾十個月，而一旦耐藥，該如何應對？是否有方法可以延緩靶向藥的耐藥？最近發表在《臨床研究雜志》的一項研究給了我們一些啟示，該研究探討了通過KRAS基因靶向藥AMG510來解決這個問題的可能性。

KARS基因靶向藥AMG510耐藥機制

2021年，美國FDA批準了第一個針對肺癌KRAS基因G12C突變的靶向藥Sotorasib（AMG510）上市，這給許多腫瘤患者帶來了希望。然而，大多數患者很快會對藥物產生耐藥，治療效果不再顯著。這就是人們常說的拿錢買藥換時間，但無法提供治愈的希望。

研究人員通過轉基因小鼠模型來模擬研究，發現肺癌細胞會很快適應靶向藥的壓力。靶向藥AMG510的失效是因為肺癌細胞增加了KRAS基因數量，以應對靶向藥施加的選擇壓力。

圖、癌細胞增加突變的KRAS基因數量，產生耐藥

如上圖所示，服用靶向藥物后，腫瘤病灶會縮小。然而，很快癌細胞就會增加突變的KRAS基因數量（如圖中紅色熒光顯示），以抵抗AMG510的作用。這時我們該怎么辦呢？

一種可行的方法是增加藥物劑量，這可能會產生一定的效果，但是患者可能會出現更多的不良反應，并且癌細胞仍然會不斷增加突變KRAS基因的數量，這就成了一場看誰能抵抗過誰的競賽。

研究者還發現，攜帶高拷貝數KRAS突變基因的腫瘤細胞如果不再接觸AMG510，會失去適應能力。換句話說，當靶向藥被撤掉后，這些攜帶高拷貝數KRAS突變基因的癌細胞就失去了生存優勢，生存空間被其他的癌細胞占領。

基因消融，會是未來的抗癌黑科技？

研究人員采用了另一種方法，即通過基因消融來消除突變的KRAS基因。這種方法非常神奇，但目前只能在模型動物上應用，在人體里開展研究還需要時間。

基因消融是指通過人工的方式使得一個特定基因在細胞或整個生物體中失去功能，一般采用技術將外源基因導入細胞內，或使用獲得諾貝爾獎的基因編輯等技術對特定基因進行編輯，從而讓基因失去功能。對癌癥治療來說，就是通過技術手段使得特定突變基因（如KRAS基因G12C）失去功能。想象力是不管是什么基因突變導致的腫瘤，那就通過基因消融的技術將那個突變的基因給消除掉。

KRAS基因消融誘導了腫瘤病灶完全消失

科學家通過某種技術手段成功消除了有G12C突變的KRAS基因，如上圖所示。治療一段時間后，大部分小鼠模型的腫瘤完全消失，即達到了完全緩解的效果。這種治療方法不僅適用于G12C突變的肺癌，還能治療KRAS基因的其他突變位點。

但是，何時這種基因消融技術能應用于人體臨床試驗，獲得批準上市并被納入醫保，目前還未知，我們只能鼓勵大家保持信心并等待。

等待，時間會給予答案

每個患者都會關心：何時能夠治愈癌癥？晚期實體瘤的治愈機會很少。目前我們只能等待，但是一些新的治療方法，如TILs免疫細胞治療已經開始進行臨床試驗并招募患者（推薦閱讀：ScTIL招募（第四代TIL免疫療法），多種實體瘤不需穿刺可參加）。同時，基因消融技術也有望在未來有所突破，進行人體臨床試驗。

兩種KRAS基因的治療機制

我們目前可以使用的靶向藥是我們通往更好藥物的鑰匙。因此，不要盲試或者盲目加大劑量。我們之前的文章經常建議，使用靶向藥幾個月后停藥，然后使用化療一段時間，再用回靶向藥，這樣可以延緩靶向藥耐藥。我們也建議對AMG510這樣的藥物進行相同的操作（推薦閱讀：肺癌“治愈”的可能性？從靶向藥物治療間隔化療所想到的）。如果使用藥物后KRAS基因的數量增加了，那么撤下藥物，攜帶高拷貝數KRAS突變基因的癌細胞就沒有生存優勢了，我們就可以停用一段時間。這樣可以最大化延長藥物的有效期。

時間是我們最需要努力爭取的，這種努力不一定需要花費很多錢，而更多地涉及策略和思路。

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