學習《解剖性肺段切除術治療早期肺癌適應證的研究進展》有感

理論學習有感：

前言：前些時間刷到一篇文章，是關于肺段切除治療早期肺癌適應證相關的研究綜述。我覺得其中有許多內容非常值得一讀，也與自己之前反復表達的一些觀點有類似之處。今天與大家一起學習下，并提出自己的感悟供結友交流。

吳衛兵，徐文正，陳亮南京醫科大學第一附屬醫院 胸外科（南京 210029）通信作者：陳亮，Email：clbright0909@njmu.edu.cn關鍵詞：肺段切除術；早期肺癌；適應證；腫瘤大小；磨玻璃結節；病理亞型；腫瘤位置；綜述引用本文：吳衛兵，徐文正，陳亮. 解剖性肺段切除術治療早期肺癌適應證的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(4). doi: 10.7507/1007-4848.202209010

為了篇幅以及看起來更加精煉，我們挑其中重點性、結論性的內容來學習。

摘 要

目前對于解剖性肺段切除術是否可替代肺葉切除術治療早期肺癌仍存在爭議。數十年來大量臨床研究在不斷探索肺段切除術是否可以應用于早期肺癌的治療。隨著對肺癌研究的深入，發現多種特征影響腫瘤的惡性程度，不同特征的不同分級影響患者的生存預后，對于不同特征分類和分級的早期肺癌是否可采用不同手術方法值得探討。

感悟：我其實在自己的科普文章中反復講，以磨玻璃為表現的早期肺癌不同于傳統實性肺癌，它們的發病原因、生物學行為、多原發的比例等都明顯不同。將傳統肺癌的診療指南套用在磨玻璃為表現的早期肺癌上，標本術式仍沿用“解剖性肺葉切除加淋巴結清掃”來指導其治療，存在合規的過度嫌疑。而且同樣的浸潤性腺癌，其病理亞型、高危因素有無會非常明顯的影響其預后，TNM如果不出臺專門針對這類早期肺癌的分期標準，也勢必會過度治療，對病人造成無效的過于積極的治療。

手術方式的選擇上，如果某些類型的早期肺癌非常惰性、隨訪穩定的時間很長、隨訪到有進展后再處理不會影響預后，切了之后又都從來沒有碰到有轉移的，那么必定在合適的時機干預，并盡量局部楔形切除就可以，甚至不需要肺段切除也是可行的，比如不典型增生、原位癌與微浸潤性腺癌，它們的術后5年生存率均為100%。那么還有肺段切除或淋巴結采樣的必要嗎？即使浸潤性腺癌，如果是貼壁型，同樣基本不會轉移，有文獻報導其5年生存率達98.4%。個人同樣強烈推薦不必肺葉切除。

正 文

肺段切除起初應用于不能耐受肺葉切除術的妥協性治療。在此基礎上許多學者探索意向性肺段切除術治療肺癌，但有學者認為，肺段切除術治療肺癌局部復發率較高，遠期腫瘤學療效不如肺葉切除術。1982 年由Ginsberg 主導，北美肺癌研究組（LCSG）設計了國際上首個亞肺葉切除對比肺葉切除治療早期肺癌的多中心隨機對照試驗LCSG821，該研究奠定了肺葉切除術是外科治療早期肺癌的標準術式，應用至今。

隨著對肺癌研究的深入，發現不同大小的腫瘤預后生存差異較大，同為T1N0M0（第八版，2015年）的早期肺癌5 年總體生存率（OS）不同：T1a（≤1 cm），92%；T1b（>1 cm且≤2 cm），86%；T1c（>2 cm且≤3 cm），81%。對于T1N0M0早期非小細胞肺癌均一律使用肺葉切除術顯然有些不合時宜。而隨著CT的廣泛應用，早期微小肺癌的診斷率明顯提高，磨玻璃影（GGO）被廣泛關注，發現含GGO成分的早期肺癌惡性程度較純實性肺癌低，同樣大小的肺癌由于實性成分占比（CTR）的差異導致預后差異較大。

2011 年國際肺癌研究協會、美國胸科學會和歐洲呼吸學會（IASLC/ATS/ERS）發布肺癌病理新分類，肺腺癌分為原位腺癌、微浸潤腺癌和浸潤性腺癌，浸潤性腺癌分為：貼壁、腺泡、乳頭、微乳頭、實體生長為主型，不同分型的腫瘤惡性程度和預后差異較大，所以不同病理亞型的肺癌是否可以采取不同的治療方法值得研究。

近10余年來，肺支氣管、血管三維重建技術（ 3D-CTBA）逐漸成熟并用于指導肺段切除術，肺段切除的術式更為豐富。在此基礎上，更小解剖單位的切除，肺亞段、次亞段切除相繼出現，肺段切除術的技術體系不斷完善。近40 年來大量的臨床研究在不斷探索，實際也就是探索意向性肺段切除術治療早期肺癌的具體適應證。

感悟：LCSG821研究是奠定肺癌肺葉切除地位的多中心隨機對照前瞻性研究，但它始于1982年，那時候CT的普及程度，肺癌的病理類型、手術操作技術、致病原因以及疾病譜的組成都與過了40余年的現在明顯不同，仍以當時的理念指導現在的治療，顯然不是與時俱進的。

特別是含GGO成分的肺癌的大量檢出，導致早期肺癌的預后明顯不同于傳統，即使是T1a的5年生存率達92%，仍是由于大部分病例是傳統實性肺癌的，如果單獨或加入近些年大量的含磨玻璃密度成分的早期肺癌，其治療效果必再上一個臺階。下面這個研究的結論表現含貼壁成分的浸潤性腺癌的預后情況明顯好于指南所說的5年生存率：

沒有微乳頭或實體成分的含貼壁成分的浸潤性腺癌，5年總生存率達98.4%;即使含微乳頭或實體成分，只要含貼壁成分也有96.6%的5年生存率。還用傳統肺癌得出的結論套用在近些年的含磨玻璃成分的肺癌上，還能正確指導治療嗎？

1 腫瘤大小研究自20世紀60 年代起，肺葉切除術作為治療肺癌的標準術式。隨后許多胸外科醫生為進一步保護肺功能，對部分患者嘗試應用妥協性肺段切除或意向性肺段切除術。但當時并無高級別的循證醫學證據支持肺段切除術可以獲得不亞于肺葉切除術的腫瘤學療效。

1982 年由Ginsberg 主導LCSG821揭示相比于肺葉切除組，亞肺葉切除組復發率增加了75%，原因是局部復發率增加了近3倍，總死亡率增加了30%，其中肺癌相關死亡率增加了50%。所以肺葉切除術仍是外周T1N0 期NSCLC患者的首選術式。但也有其他研究表明對于小于或等于2厘米的早期肺癌，效果是相當的。

2003 年Koike等回顧性研究了意向性亞肺葉切除對比肺葉切除治療直徑≤ 2 cm早期肺癌的腫瘤學療效，結果顯示亞肺葉切除5年OS 為89.1%，肺葉切除5年OS為90.1%，兩組預后無顯著差異。2006年Okada等開展了一項類似的研究，結果顯示305例亞肺葉切除的5年OS為89.6%，262 例肺葉切除的5年OS為89.1%，兩組預后無顯著差異。

由于分期方法的進步及高分辨率CT的廣泛使用，越來越多小肺癌被檢出，美國癌癥和白血病B組與國家癌癥研究所的癌癥治療評估項目于2007 年批準了一項多中心RCT，比較肺葉切除和亞肺葉切除對≤2 cm周圍型NSCLC的療效。長期隨訪結果顯示：主要終點即無病生存率（DFS）在兩組間差異無統計學意義。結論是：對于≤2 cm且病理證實肺門和縱隔淋巴結為陰性的周圍型NSCLC，亞肺葉切除術療效不差于肺葉切除術。

感悟：雖然對于早期肺癌的標準術式仍是肺葉切除，但多項研究提示在小于等于2厘米的早期肺癌中，亞肺葉切除的效果并不差于肺葉切除。特別是病理證實肺門和縱隔淋巴結陰性的周圍型非小細胞肺癌。

2 腫瘤實性成分占比研究大量研究表明GGO為主（即CTR<0.5）的肺腺癌患者在手術切除后可獲得良好預后。2002 年Suzuki 等報道了69例GGO為主肺癌的臨床病理特征，結果顯示均為臨床Ⅰ期，均未發生淋巴結受累或淋巴管侵犯。為了建立病理非侵襲性早期肺癌的放射學診斷標準，日本臨床腫瘤研究組于2002年開始的隊列研究（JCOG0201），對545例接受肺葉切除的患者進行分析，觀察CT影像與病理侵襲性的相關性。

2013 年發表的JCOG0201 研究長期隨訪結果顯示，中位隨訪期為7.1 年，患者的5 年OS 為90.6%；在直徑≤3 cm的肺癌中，CTR≤0.5和CTR>0.5 的5年OS分別為96.7%和88.9%，差異具有統計學意義。直徑≤3 cm且CTR≤0.5可定義為非侵襲性肺癌。前瞻性的JCOG0804 研究最終納入333 例患者，其中314 例接受亞肺葉切除術（258例為楔形切除，占82%）患者的5 年無復發生存率（RFS）為99.7%，沒有局部復發。

結論：在保證足夠切緣的情況下，亞肺葉切除術可有效治療直徑≤2 cm且CTR≤ 0.25的外周肺癌。2021年Aokage等公布JCOG1211 研究結果，共納入396 例患者，其中357 例接受肺段切除患者的5年RFS和OS均為98.0%，結論：肺段切除術可有效治療直徑≤3 cm、CTR≤ 0.5的早期肺癌。

2022 年JCOG0802 最終結果顯示：肺段切除組（n=552）的5 年OS 優于肺葉切除組（n=554），分別為94.3% 和91.1%；肺段切除組的5年RFS和肺葉切除組無差異，肺段切除組局部復發率高于肺葉切除組，肺葉切除組較肺段切除組有更多的患者死于其他疾病，分別為9.4% 和4.9%。肺段切除組術后1年FEV1 下降8.5%，肺葉切除組下降12%，差異為3.5%。最終結論：除了肺段切除漏氣較多外，肺段切除術和肺葉切除術的各項并發癥和死亡率均無差異。肺段切除術5年OS 優于肺葉切除，肺段切除術應取代肺葉切除術成為治療直徑≤2 cm且0.5<CTR≤1 早期肺癌的標準術式。

感悟：日本臨床腫瘤研究組系列研究告訴我們以下結論：

JCOG0201：直徑小于等于3厘米且CTR小于等于0.5可定義為非侵襲性肺癌；

JCOG0804：直徑小于等于2厘米且CTR小于等于0.25的外周型肺癌，可楔形切除（因為占全組的82%）；

JCOG1211：直徑小于等于3厘米且CTR小于等于0.5的早期肺癌，可肺段切除；事實上其中有286例最后結果是非侵襲性早期肺癌，包括88名原位腺癌、117名微小浸潤性腺癌、82名貼壁為主型肺腺癌，這些也做了肺段切除，而按之前的研究，這類腫瘤楔形切除已經足夠；

JCOG0802：直徑小于等于2厘米且CTR大于0.5，而小于等于1的早期肺癌，可以肺段切除。

3 腫瘤病理分型研究2011 年IASLC/ATS/ERS提出了新的肺腺癌分類系統，將肺腺癌分為原位腺癌、微浸潤腺癌和浸潤性腺癌，原位腺癌和微浸潤腺癌進行完全切除后將分別獲得100%或接近100%的疾病特異性生存率。

浸潤性腺癌分為：貼壁、腺泡、乳頭、微乳頭、實體生長為主型，不同的分型腫瘤的惡性程度和預后有較大差異。Sica等建立了基于病理亞型的三級分級系統：Ⅰ級，低轉移潛能模式（貼壁型）；Ⅱ級，中等轉移潛能的模式（腺泡和乳頭型）；Ⅲ級，高轉移潛能的模式（實體和微乳頭型）。該評分系統為在高度同質的Ⅰ期癌癥患者群體中區分復發風險提供了信息。

Russell等也證實原位腺癌、微浸潤腺癌和貼壁生長腺癌的5年OS 接近100%，而微乳頭型和實體型腺癌的5年OS 極低，乳頭型和腺泡型腺癌預后中等。Nitadori等分析了直徑≤2 cm肺癌的病理亞型是否能預測術后復發，研究發現微乳頭成分≥ 5%與亞肺葉切除術后復發獨立相關。

Eguchi等發現盡管手術切緣陰性，微乳頭成分的存在使接受亞肺葉切除術的患者更容易局部復發。他們對腫瘤邊緣以外的切除肺進行了研究，從而確定了一種以前未被認識到的侵襲模式，即氣腔播散（STAS），其定義為存在于腫瘤邊緣以外肺實質氣腔內的腫瘤細胞。此研究結果表明，在伴有STAS的T1期肺腺癌患者中，亞肺葉切除與復發和肺癌相關死亡顯著相關，而在無STAS 的患者中則不相關。

作者認為在T1期肺腺癌合并STAS的患者中，肺葉切除術比亞肺葉切除術具有更好的療效。Masai等研究發現，切緣<1 cm和STAS是亞肺葉切除治療肺癌局部復發的危險因素，而切緣≥2 cm，即使有STAS，也沒有局部復發。現有研究認為原位腺癌、微浸潤腺癌和貼壁生長為主的腺癌惡性程度較低，局部復發少，適合肺段切除術和楔形切除術，而微乳頭、實體亞型和伴有STAS 的肺癌，惡性程度高，肺葉切除更為合適。但術后常規病理無法指導手術方式的選擇，雖也有認為術中冰凍病理檢查可以確定病理亞型，但難度較大。

感悟：已經有多項研究均認為非侵襲性的原位癌、微浸潤性腺癌以及貼壁生長型的腺癌5年OS接近100%，那么病理如果確認是這幾種類型的早期肺癌，必應該楔形切除就足夠了，基本以根本不必肺段切除。而當有高危的微乳頭型、實體型以及復雜腺體亞型的腫瘤，或存在氣腔播散現象的腫瘤，則危險性相對較高，肺葉切除或為更合適。

但臨床的實際操作中，仍要考慮隨訪過程中腫瘤的生長速度、高危亞型的占比以及切緣距離以及是否多發、肺功能情況等綜合考慮評估來決定。此外的難點是文中所說的術中病理科能不能確定具體的病理亞型，以及準確性如何。有許多醫院的病理科只給“腺癌”的快速切片診斷，這就給想依據病理亞型來決定手術方式的醫生帶來困惑。

4 腫瘤位置研究1999年Sawabata 等進行了一項楔形切除術治療早期肺癌的多中心前瞻性研究，發現最大腫瘤直徑和切緣寬度是獨立影響因素，當切緣寬度> 2 cm時，陰性切緣數為7/7（100%），當切緣寬度大于腫瘤最大直徑時，陰性切緣數為21/21（100%），故認為預防切緣復發的最佳切緣距離是>2 cm或腫瘤最大直徑。

此后2007 年Schuchert等以及El-Sherif等發現楔形切除術經常會導致切緣<1 cm，從而增加局部復發風險。多種指南采用這些結論，亞肺葉切除術治療早期肺癌時將切緣寬度控制在≥2 cm或腫瘤最大直徑且優先選擇肺段切除術（切緣更容易足夠）。腫瘤在肺實質內的位置影響亞肺葉切除術的切緣。1992 年Lewis等發現位于簡單部位的肺結節楔形切除容易獲得充足切緣，而復雜部位的肺結節容易出現切緣不足。

2019 年日本KLSG-0801研究結果也是類似的。肺結節位置的另一個分類方法，是結節位于解剖單位具體位置，以肺段為切除單位而言，分為肺段中央型和肺段邊緣型，肺段中央型結節可行肺段切除術；位于肺實質外周的肺段間結節可擴大肺段切除術。位于肺實質深部的肺段間結節，聯合亞段切除術是較為合理的方法。

但Nomori等發現只有當肺段切除少于2個肺段或5 個亞段時，才有肺功能保護的優勢。肺結節在肺實質內的深度位置是影響亞肺葉切除術是否可行的重要因素。超越外周的深部肺癌是亞肺葉切除術的難點。主要原因是現有的亞肺葉切除體系治療深部肺癌有以下局限性：① 難以獲得安全切緣，容易導致局部復發；② 切除范圍過大，缺乏肺功能保護優勢。所以深部肺癌一般采用肺葉切除術，而這對于惡性程度較低的小肺癌有過度切除之嫌。

近年來3D-CTBA技術的發展，使醫生能夠進行精準的術前規劃和術中指導，實現準確定位病灶和預測腫瘤切緣。使得部分位于肺實質中1/3 的結節在保證切緣的前提下可以實現肺段切除；對于深部早期肺癌，則可規劃選擇聯合亞段切除。

感悟：腫瘤位置影響手術范圍與手術方式的選擇是顯然的。但是不是必定要以大于2厘米或大于腫瘤最大徑則應該視不同病理類型的肺癌來進行區分。比如前文所述的非侵襲性肺癌，又不會存在STAS現象，切緣陰性就應該可視為完全切除，就不會局部復發。而在影像上表現為純磨玻璃密度的則基本上與非侵襲性相關，所以影像上表現為純磨玻璃結節的，能夠肺段切除或楔形切除的，只要切緣陰性，大概率實際上就是根治性切除了的。而對于有實性成分的，則要結合病理亞型以及有無危險因素（氣腔播散、脈管侵犯、胸膜累及）等綜合評估考慮，保證足夠切緣才安全。

5 總結綜上所述，選擇肺段切除術應綜合考慮肺癌大小、CTR、病理亞型和腫瘤位置等臨床病理因素，選擇≤2 cm，含GGO成分的外周亞實性、非微乳頭病理亞型的肺癌較為穩妥。《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2022 版）》推薦直徑≤2 cm，含GGO成分或者腫瘤倍增時間≥400 d的早期肺癌可行意向性肺段切除術。CALGB140503 和JCOG0802 結果認為肺段切除術可替代肺葉切除術治療直徑≤2 cm的純實性早期肺癌，將來可能進入臨床指南，然而純實性肺癌的高度侵襲性使醫生望而卻步。

感悟：隨著磨玻璃為表現的早期肺癌的大量檢出，它們相對惰性，危害性小、多原發的比例高，繼續以傳統實性肺癌得出的研究結果來指導現在的早期肺癌診療顯然是滯后了的。有許多中心與專家進行了縮小手術范圍方面的研究，取得了很大的成效，但推進的力度與速度仍然太慢，猶豫與徘徊當中就會有大批本可亞肺葉切除，更或者楔形切除的結友被合規的進行了肺葉切除或聯合肺段切除等更大范圍的手術。

隨著多原發檢出的增多，首次手術過于規范的切除范圍將嚴重影響后續新發病灶的外科治療選擇。個人一直呼吁：手術方式的改變并不一定總要證據級別最高的前瞻性研究。如果回顧分析以往的手術病例，譬如非侵襲性腺癌的幾乎都沒有碰到有淋巴結轉移的，切了肺段也都沒有第12-14組淋巴結轉移，也沒有STAS現象的，那么應該明確此類病灶就都可以只行楔形切除，切緣陰性即夠。就不要再去設計新的對比性的、前瞻性研究再來證明楔形切除不亞于肺段切除。

即便對于含實性成分的，也可回顧性的分析曾經手術的肺段切除與肺葉切除病例，找出并統計它們的實性占比、淋巴結轉移情況、高危亞型與高危因素情況，從而按不同分類進行統計分析得出結論便可指導以后的診療。因為我們中國病人多、數量龐大、數據庫可以非常大。而前些年不是有許多是在肺葉切除、肺段切除或擴大肺段切除，以至聯合亞段切除的病例的嗎？多中心匯總，拿出來分析就可以了。這樣就能避免新設計入組研究時給部分結友帶來事實上的可能過度切除。

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