【2023 CSCO食管癌指南更新】卡瑞利珠單抗實現全線證據累積，使患者全程獲益！

圖1.2023年CSCO指南會食管癌專場

ESCORT-1^st研究是一項評估卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇和順鉑（TP）用于晚期晚期食管癌一線治療的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期臨床研究^[1]。研究結果表明，與化療相比，卡瑞利珠單抗聯合化療可以顯著延長患者的中位總生存期（mOS，15.3個月 vs. 12.0個月），降低30%的死亡風險，同時顯著延長了患者的中位無進展生存期（mPFS，6.9個月 vs. 5.6個月），降低44%的疾病進展風險。

基于ESCORT-1^st研究，卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇和順鉑用于晚期食管癌一線治療的適應癥于2021年12月獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準，卡瑞利珠單抗聯合化療研究的成功，奠定了免疫聯合方案在晚期食管癌一線治療中的“標準治療”地位，同時也改寫了2022年的指南推薦。在2023年的新版指南中，卡瑞利珠單抗延續了既往的高級別推薦（I級推薦，1A類證據）。今年的3月，《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2022年）》正式落地執行，卡瑞利珠單抗晚期食管癌一線適應癥納入國家醫保，惠及更多中國食管癌患者。

卡瑞利珠單抗除了探索與化療的聯合以外，與阿帕替尼和化療聯合的方案也繼續納入新版CSCO食管癌診療指南（III級推薦，3類證據）。該推薦基于一項前瞻性、單臂、II期臨床研究，該研究納入30例患者，入組后接受卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+紫杉醇脂質體+奈達鉑聯合治療，結果顯示客觀緩解率（ORR）為80.0%，疾病控制率（DCR）達96.7%，中位PFS為6.85個月，中位OS為19.43個月^[2]。卡瑞利珠單抗的多種聯合治療方案為晚期食管癌的一線治療帶來了更多選擇，奠定了免疫藥物在晚期食管癌中的一線標準治療地位。

圖2.2023年CSCO食管癌指南中遠處轉移性食管鱗癌一線治療推薦

ESCORT研究是我國食管癌免疫治療的“第一戰”，首次探索了免疫治療在中國晚期食管鱗癌患者中的療效，為我國食管鱗癌二線治療提供了高質量循證證據。ESCORT研究中納入了既往接受過一線治療的晚期轉移性食管鱗癌患者，入組后以1:1隨機分為卡瑞利珠單抗組和化療組，研究結果表明，卡瑞利珠單抗相較化療可顯著延長患者的中位OS（8.3個月 vs 6.2個月，HR=0.71，P=0.001）和中位PFS（HR=0.69，P=0.0006）^[3]。由于卡瑞利珠單抗在ESCORT研究中“首戰告捷”，2019年其用于晚期食管鱗癌二線治療適應癥獲批，2020年納入CSCO食管癌指南推薦，并于2021年納入國家醫保目錄，開啟中國食管癌免疫治療新時代。

在2023年新版指南中，卡瑞利珠單抗仍延續了二線治療高級別推薦（I級推薦，1A類證據）。

卡瑞利珠單抗晚期一線,二線雙適應證都已被納入醫保，是目前唯一“雙適應證，雙醫保”的食管癌免疫療法，助力中國食管鱗癌患者全程獲益。

此外，在II期臨床試驗CAP02研究中^[4]，納入了接受一線系統化療或者化療聯合免疫治療進展或不耐受的不可切除的局部晚期、局部復發或轉移性食管鱗癌患者，接受卡瑞利珠單抗+阿帕替尼治療。結果顯示，截至2021年6月20日，中位隨訪時間7.5個月，ORR達到44.2%，DCR為78.8%，中位PFS為6.8個月，中位OS達15.8個月。卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的二線治療方案取得成功，確證了“雙艾”聯合方案在晚期食管癌中的療效優勢，為晚期食管癌患者帶來了更多的治療選擇。

2023年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI 2023）上公布了CAP02研究隊列2，即“雙艾組合”用于一線已接受免疫+化療聯合治療患者的療效數據^[5]，可評估療效的17例患者中達到部分緩解（PR）的患者7例，9例疾病穩定（SD），ORR和DCR分別為41%和94.1%，結果表明“雙艾”組合有望帶來“免疫再挑戰”的全新治療策略。基于CAP02研究的成功，在目前免疫成為一線標準治療方案的情況下，“雙艾”組合在2023年新版指南中獲得III級推薦，為更多免疫經治患者提供了新的治療選擇。

圖3.2023年CSCO食管癌指南中遠處轉移性/復發食管及食管胃交界部癌二線治療推薦

2023版指南中對于經外科評估可切除的局部進展期食管癌的I級治療推薦仍為新輔助同步放化療或新輔助化療聯合食管切除術。由于缺乏大型III期隨機對照研究證據，本次指南中未納入新輔助免疫聯合化療方案，但可切除食管癌的新輔助免疫治療已取得令人欣喜的階段性成果。

NICE研究中卡瑞利珠單抗+化療新輔助治療多站淋巴結轉移的局部晚期食管鱗癌，98%的患者能夠得到R0切除，術后病理檢查報告的新輔助治療病理學完全緩解（pCR）率達到39.2%。

第103屆美國胸外科學會（AATS）報告的NICE研究最新數據顯示，截至去年12月，2年OS率達76.9%，2年DFS率達65.2%。多項同類研究也展現出卡瑞利珠單抗聯合化療帶來的充分獲益，積累了目前最多的食管癌免疫新輔助治療循證證據。此外，大樣本III期NCCES-01研究也即將入組完成，期待能夠在大型RCT研究中再次驗證卡瑞利珠單抗的良好療效及安全性。

在局部晚期不可切的食管癌治療中，免疫治療探索了與現有同步放化療的聯合使用，天津市腫瘤醫院開展的一項1b期探索性研究已公布了令人驚喜的結果，研究中20例患者隨訪時間為17個月，僅有4例發生病情進展，1年PFS率達80%，1年OS率達85%。另外四項針對局部晚期不可切除食管癌的Ⅲ期研究如ESCORT-CRT研究、KEYNOTE-975研究、RATIONAL311研究以及KUNLUN研究正在進行中，期待這些研究結果進一步明確同步放化療聯合免疫治療在局部晚期不可切食管癌中的作用，帶來局部晚期不可切食管癌診療的革新，打破目前根治性同步放化療的標準治療格局，改寫指南推薦。

目前食管癌免疫治療已經進入新的階段，受益的人群從晚期食管癌患者開始已經逐漸推進到局部晚期不可切和可切的患者。今年的指南更新主要集中在晚期，相信在不久的將來局部晚期和圍術期會有更多的循證醫學證據的呈現。未來在現有化免的基礎上會進一步細化和優化人群，在現有的化免的基礎上會增加TKI類的藥物或者是聯合放療及去化療的模式。另一方面是對于免疫優選人群的選擇，做到精準化的篩選患者。對于晚期則需要進一步討論免疫經治人群的后續治療。

從晚期食管癌的后線到一線、從不可手術的局晚期到圍術期，卡瑞利珠單抗逐步積累證據，覆蓋食管癌全病程，并且持續探索全新的治療組合，打破了食管癌治療的困境，為食管癌的臨床診療帶來更多選擇，顯著延長了患者的生存期。相信通過不懈的探索，未來能夠有更多重磅成果面世，真正實現食管癌全病程的治療革新。