癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網肺癌是全世界癌癥相關死亡的主要原因1，可切除肺癌患者的5年生存率為68%（IB期）~ 36%（IIIA期），提示眾多早期肺癌患者的治療失敗2。傳統化療手段在非小細胞肺癌（NSCLC）輔助治療和新輔助治療方面僅分別提高5.4%和5%的5年生存率3??。
隨著NSCLC治療手段的不斷創新，早期NSCLC的治療已進入靶向治療和免疫治療時代，其中以ADAURA研究?為代表，奧希替尼成為首個獲批用于輔助治療的靶向治療藥物；以CheckMate-816研究和IMpower010研究為代表???，納武利尤單抗和阿替利珠單抗分別成為首個獲批用于新輔助治療和輔助治療的免疫藥物。
遺憾的是，這兩項研究僅分別探索了新輔助免疫治療和輔助免疫治療的療效，從圍術期治療來看，新輔助免疫治療和輔助免疫治療的全程應用是否可行，是否會進一步提高患者預后，這些成為目前臨床亟待解決的問題。目前全球針對圍術期免疫治療的III期研究主要在入組人群、新輔助療程、輔助治療時長等方面存在差異，以探尋圍術期免疫治療的最佳方式。
本次AACR大會，AEGEAN?作為首個公布結果的探索“新輔助免疫+手術+輔助免疫”治療模式的III期研究，針對II-IIIB期手術可切除的NSCLC患者，采用了術前4個周期新輔助免疫及術后12個周期的輔助免疫治療方案，為圍術期免疫治療提供了新的思路。
AEGEAN 研究（NCT03800134）是一項隨機、對照、雙盲、國際多中心 III 期臨床試驗，評估了無EGFR及ALK突變的可切除 IIA – IIIB（N2）期NSCLC患者使用度伐利尤單抗進行“新輔助免疫治療+手術切除+術后輔助免疫治療”方案的療效與安全性。
圖1 AEGEAN研究設計
研究共納入802例患者，1:1隨機分配至試驗組和對照組（試驗組：新輔助治療度伐利尤單抗1500mg+含鉑雙藥化療Q3W，持續4周期，輔助治療度伐利尤單抗1500mg Q4W，持續12周期；對照組：新輔助治療安慰劑+化療，輔助治療安慰劑）。分層因素為疾病分期（II期 vs. III期）和PD-L1表達情況（<1% vs. ≥1%），研究主要終點為 病理完全緩解（pCR）率 及無事件生存期（ EFS），關鍵次要終點為 主要病理緩解（MPR）、總生存期（OS）、無病生存期（DFS）、安全性和生活質量。
本研究療效分析采用的是排除已知EGFR或ALK陽性的mITT人群（modified ITT, n=740），mITT人群最終接受手術治療的比例約為80%。安全性分析采用的是至少接受1個周期研究藥物治療的ITT人群（n=799）。進行本次pCR期中分析（IA）的條件是~400例mITT患者有機會接受手術治療（實際n=402）。最終分析的條件是所有mITT人群有機會接受手術治療（實際n=740）。
在首次計劃的EFS中期分析中，中位隨訪時間為11.7個月，數據截至2022年11月10日。試驗組和對照組mITT人群分別入組366例和374例患者，最短隨訪時間為6.7個月。
基線特征
兩組基線在疾病分期、PD-L1表達水平和新輔助鉑類化療情況間均衡，III期患者占比較大，約為70%。III期N2患者占比接近50%。
圖2 mITT人群基線特征
在新輔助治療階段，試驗組和對照組分別有100%和99.2%的患者接受治療，其中完成4周期化療的患者分別為84.7%和87.2%，完成4周期度伐利尤單抗/安慰劑的患者分別為86.9%和88.5%；在手術治療階段，進行手術的患者分別為80.6%和80.7%，其中完成手術的患者分別為77.6%和76.7%，這其中R0切除率分別為94.7%和91.3%；在輔助治療階段，進行度伐利尤單抗/安慰劑治療的患者分別為65.8%和63.4%，其中完成治療的患者分別為24%和21.1%，停止治療的患者分別為18.6%和18.7%，正在進行的患者分別為23.2%和23.5%（見圖3）。
圖3 治療情況
研究終點
研究的主要研究終點，BICR評估的EFS成熟度為31.9%。試驗組和對照組的中位EFS分別為NR和25.9個月（HR 0.68; 95%CI 0.53-0.88; P=0.0039）（圖4）。此外，各亞組EFS結果也均顯示出試驗組的治療獲益趨勢（圖5）。值得注意的是，不論基線PD-L1 表達水平如何，均能觀察到EFS獲益。不同的新輔助鉑類化療并不影響EFS獲益（圖6）。
圖4 EFS結果
圖5 亞組EFS結果
圖6 不同新輔助鉑類制劑的EFS結果-預設亞組分析
試驗組和對照組的pCR率分別為17.2%和4.3%，差異值為13%（95%CI 8.7%-17.6%），P=0.000036；MPR率分別為33.3%和12.3%，差異值為21%（95%CI 15.1%-26.9%），P=0.000002（圖7）。而且各亞組pCR均有獲益（圖8）。
圖7 病理緩解情況
圖8 各亞組pCR情況
安全性
安全性方面，試驗組和對照組分別納入至少接受1周期研究藥物治療的400例和399例ITT患者，試驗組與對照組所有不良事件（AE）的發生率分別為96.5%和94.7%，其中3或4級AE發生率分別為42.3%和43.4%。與治療相關的AE發生率分別為86.5%和80.7%，其中3或4級AE的發生率分別為32.3%和33.1%。
免疫治療相關AE的發生率分別為23.5%和9.8%，其中3或4級AE的發生率分別為4%和2.5%（見圖9）。兩組之間常見AE發生率相似（見圖10），與既往已知AE譜一致。
圖9 不良反應匯總
圖10 常見AE
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與單獨使用新輔助化療相比，圍手術期度伐利尤單抗+新輔助化療顯著改善了可切除 NSCLC 患者的 pCR 和 EFS：
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預定義的各亞組均一致獲得了pCR和EFS的改善；
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圍手術期度伐利尤單抗+新輔助化療的安全性可控，與度伐利尤單抗和化療的已知安全性一致；
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AEGEAN是第一個提示圍手術期免疫治療+新輔助化療具有顯著臨床獲益的3期臨床試驗；
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圍手術期度伐利尤單抗+新輔助化療是可切除NSCLC患者的潛在新療法。
AEGEAN研究作為首個取得陽性結果的新輔助免疫+化療，并在手術之后進行輔助免疫治療的3期研究，讓我們看到了這種“夾心式”治療方式所帶來的生存獲益，同時也進一步的確定了新輔助免疫和輔助免疫帶來的獲益，同時該治療方式安全可控，將會給驅動基因陰性患者帶來生存獲益。
基于研究結果，可以發現以下兩點：
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AEGEAN研究入組III期N2 NSCLC患者占比接近50%， N2 NSCLC淋巴結已轉移到同側縱隔和/或隆突下淋巴結，最終仍然取得了高切除率和良好的EFS療效，證明了AEGEAN作為新輔助+輔助治療方案對淋巴結轉移有很好控制效果。盡管N2患者占比高，但研究的pCR率也獲得了顯著提高，說明AEGEAN方案在病理緩解層面上也具有不錯的效果；
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在PD-L1亞組分層分析中，觀察到PD-L1表達越高，EFS獲益越明顯，PD-L1是否能夠作為NSCLC圍術期研究的biomarker？
AEGEAN研究雙終點的成功為度伐利尤單抗在圍術期治療的應用奠定了基礎，未來這一治療模式或可改變可切除NSCLC患者的臨床實踐格局。
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