升板有例，抗癌無憂 | 立竿見影，海曲泊帕聯合方案高效治療原發中樞神經系統淋巴瘤患者重度CTIT

前言

病例分享專家

病例資料

一般資料：患者男，37歲。

主訴：四肢乏力站立不穩數月。

現病史：患者數月前無明顯誘因出現四肢乏力，站立不穩，伴有神志淡漠，偶有頭痛及惡心嘔吐，可自行緩解。2022年5月5日至當地醫院神經外科就診，頭顱CT顯示：前顱窩近中線占位；頭顱平掃增強：右額葉近中線旁占位、侵犯鄰近胼胝體，傾向于惡性腫瘤。后行占位切除術，2022年5月11日外院病理診斷“右額腫瘤”DLBCL，免疫組化顯示腫瘤細胞CD20+，CD3-，GFAP-，Olig2-，Ki-67（90%），H3K27M-，IDH1-，LCA-。“胼胝體占位”病理診斷DLBCL，免疫組化顯示CD20+, CD3-, CD5-, CD19+, BCL2-, BCL-6（80%）, C-MYC（10%）, MUM1+, CD10+, P53（70%）, CK-, S-100-, VIM-。C-MYC、BCL-2和BCL-6 FISH檢測陰性。

患者于2022年6月1日至我院，PET-CT顯示：胼胝體膝偏右側局部術后，邊緣局灶性高代謝灶；右側側腦室旁腦實質代謝較對側增高，符合淋巴瘤浸潤；可能與淋巴瘤相關病變小腦蚓部代謝不均勻增高，首先考慮生理性攝取，淋巴瘤浸潤待排，建議結合MR檢查；雙側頸部、頜下多發淋巴結顯示，代謝輕度增高，首先考慮炎性病變可能。現為進一步治療返院，擬以“DLBCL”收住我科。

既往史：既往體健，否認疾病史。

個人史：否認疫區疫水接觸史；無吸煙史；無飲酒史。

家族史及婚育史無特殊

神志清楚，精神可，皮膚粘膜無黃染、瘀點瘀斑，額骨局部呈術后改變，心肺無特殊，雙下肢無水腫。

血常規：白細胞計數 9.63×10⁹/L ↑，中性粒細胞（%） 81.0% ↑，淋巴細胞（%） 13.2% ↓，中性粒細胞計數7.80×10⁹/L ↑，紅細胞計數4.95×10¹²/L，血紅蛋白150g/L，血小板計數185×10⁹/L。

骨髓涂片：骨髓增生明顯活躍，粒紅比0.90:1。粒系增生明顯活躍，核左移，嗜酸粒細胞可見。AKP積分：31分/100N.C.。紅系增生明顯活躍，以中晚幼紅為主，成熟紅細胞形態大小未見明顯異常。巨核系增生明顯活躍，血小板散在或成簇可見。髓片和血片淋巴細胞分別占10%和32%，以成熟淋巴細胞為主。流式細胞術檢測未見明顯異常造血干細胞群體。“骨髓活檢”造血細胞三系增生基本正常范圍，未見異型成分。

DIC篩查：APTT 27.6秒，PT 11.5秒，INR 0.97，TT 18.5秒，Fg 2.7g/L。纖維蛋白降解產物5.8mg/L ↑，D-二聚體定量 1.77mg/L ↑。

*APTT，活化部分凝血活酶時間；PT，凝血酶原時間；INR，國際標準化比值；TT，凝血酶時間；Fg，纖維蛋白原。

肝腎功能電解質：乳酸脫氫酶223IU/L ↑，血清鐵8.0μmol/L ↓，鐵飽和度16.2% ↓。

病毒相關指標：EB病毒VCA IgA 陽性(+) 。

顱腦增強MRI：額骨術后改變可能，左側額部硬膜外積液；右側額葉、側腦室體、前角旁及胼胝體膝部多發占位，伴局部腦水腫；兩側額葉多發腔隙灶，請結合臨床，短期隨診。

圖1 頭部MR增強結果

PET-CT：①淋巴瘤病變。淋巴瘤基線評估：胼胝體膝偏右側局部術后，邊緣局灶性高代謝灶；右側側腦室旁腦實質代謝較對側增高，符合淋巴瘤浸潤；②可能與淋巴瘤相關的病變。小腦蚓部代謝不均勻增高，首先考慮生理性攝取，淋巴瘤浸潤待排，建議結合MR檢查；雙側頸部、頜下多發淋巴結顯示，代謝輕度增高，首先考慮炎性病變可能，隨診；③其他病變：1、額骨局部缺損，呈術后改變；2、雙側口咽扁桃體代謝增高，首先考慮炎性病變可能；3、右側甲狀腺小結節，代謝不高，隨診；4、雙肺散在小斑片影；5、肝右葉鈣化灶；左腎鈣化灶；6、右腎上腺外側肢小結節，代謝不高，隨診；7、前列腺增大。

圖2 PET-CT結果

原發中樞神經系統DLBCL

腫瘤治療經過

圖3 腫瘤治療過程圖

CTIT治療經過

圖4 血小板隨治療的變化

本例患者為原發中樞神經系統DLBCL，根據2023年《中國臨床腫瘤學會（CSCO）淋巴瘤診療指南》¹，含有大劑量甲氨蝶呤的聯合化療方案是目前的一線選擇。該患者基因型為MTHFR 677 C/C，但使用大劑量甲氨蝶呤治療后出現急性腎功能不全，經對癥支持治療后恢復，并在后續療程予以及時調整治療方案。

值得注意的是，首次抗腫瘤治療后，患者血小板持續下降，出現III級血小板減少癥，予以rhTPO單藥治療，但效果不佳；后續血小板進一步降低，出現IV級血小板減少，嚴重時血小板計數低至20×10⁹/L左右。考慮到患者病情緊急，出血風險較高，加用TPO-RA。海曲泊帕是國產原研口服小分子二代TPO-RA，機制上可與rhTPO發揮協同作用。

采用海曲泊帕聯合rhTPO治療4天后，血小板計數顯著提升并保持上升趨勢，后采用單藥口服海曲泊帕5mg/d一周后，血小板恢復至正常水平，隨訪期間患者血小板保持穩定。在傳統升板類藥物療效不佳或無效情況下，海曲泊帕聯合及單藥方案可為CTIT患者帶來良好選擇，幫助患者抗腫瘤治療進程順利推進。

專家點評

病例點評專家

王黎教授：對于CTIT，《腫瘤治療相關血小板減少癥的臨床管理專家共識》²、《中國臨床腫瘤協會（CSCO）腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南（2022）》³等多種共識或指南推薦無出血患者在血小板計數低于75×10⁹/L 時即可給予rhIL-11、rhTPO或TPO-RA治療。其中rhIL-11性價比較高，但存在升板效率不佳和心臟毒性等問題；rhTPO也是臨床常用治療手段，但本例患者接受治療后未達到預期療效，甚至血小板減少癥狀進一步加重。

海曲泊帕是一種小分子TPO受體激動劑，作用機制為激活TPO-R依賴的STAT和MAPK信號轉導通路，刺激巨核細胞增殖和分化，促進血小板生成，且其TPO受體結合位點與內源性TPO不同，結合于TPO受體的跨膜區。

既往已有研究證實海曲泊帕聯合rhTPO能明顯增強MPL下游通路信號強度⁴，二者在促進血小板生成方面具有潛在的累加效應，因此綜合指南推薦、既往研究及實踐情況，臨床及時調整了用藥策略，結果也非常符合預期，血小板明顯提升的同時保證了后續抗腫瘤治療的順利進行。

王黎教授：淋巴瘤患者接受化療、免疫療法、造血干移植等治療時均可伴發血小板減少癥。化療藥物可通過影響血小板生成、引起血小板清除增加等多種機制導致血小板減少，據統計，24.4%的NHL患者化療過程中可能產生CTIT⁵。免疫治療方面，嵌合抗原受體-T（CAR-T）細胞療法是近年來淋巴瘤領域熱點探索方向，但該療法CTIT發生率高達51%⁶，這可能與患者須接受化療為主的預處理方案治療、骨髓造血儲備不佳、發生細胞因子釋放綜合征（CRS）等有關。

造血干細胞移植仍是目前唯一能夠治愈淋巴瘤的方案，血小板減少是其常見并發癥，可能與巨核細胞減少和血小板破壞增多有關，巨核細胞產生減少的原因主要包括干細胞輸注不足、植入失敗、疾病復發、骨髓纖維化等，血小板破壞增多則主要與移植物抗宿主病（GVHD）、感染、藥物治療等有關⁷。

CTIT可對淋巴瘤患者產生多方面影響。CTIT是減少化療劑量強度的原因之一，可導致化療療效受到影響，且化療減量嚴重影響淋巴瘤患者生存狀況，有研究顯示DLBCL患者接受化療隨訪8.5年后足量化療和化療減量OS率分別為67%和22%，EFS率分別為45%和11%⁸。而且CTIT可能增加淋巴瘤患者出血風險，延長患者住院時間，加重醫療負擔，增加血液傳播感染性疾病和血小板輸注相關并發癥風險^9,10。

王黎教授：海曲泊帕近年來在臨床和真實世界研究方面取得了不俗進展。馬軍教授在2023年歐洲內科醫學大會（ECIM）會議以口頭報告的形式公布了一項海曲泊帕治療CTIT患者的國內多中心、隨機對照II期研究的療效與安全性結果¹¹。與安慰劑組相比，海曲泊帕治療組有效率顯著提高（60.7% vs. 12.9%，P=0.0001），高達89.3%的海曲泊帕治療組患者能夠在14天內達到100×10⁹/L的血小板計數水平并恢復化療，且藥物安全性良好。

一項國內真實世界研究則表明海曲泊帕聯合rhTPO可更快且更有效地提升血小板。本次指南更新根據上述證據上調了海曲泊帕推薦等級，并將海曲泊帕聯合rhTPO方案納入推薦。這將為臨床規范應用海曲泊帕提供框架和指導，相信未來通過積累更多證據和經驗，海曲泊帕能夠為腫瘤患者CTIT管理帶來重大變革。