今天先給大家出一道病例題：

張女士（化名）現年62歲，無吸煙史，患有非小細胞肺癌。在兩線化療失敗后，張女士使用某藥物X獲得了23個月的持續緩解，耐藥后的基因檢測顯示EGFR基因L858R突變和T790M突變。請問X屬于哪類藥物：

A. 一代或二代EGFR抑制劑

B. 免疫治療藥物

C. 化療藥

估計很多朋友都會選擇A。確實，T790M突變是一代、二代EGFR抑制劑的一個經典耐藥突變，經常出現在使用一代、二代EGFR抑制劑之后。

然而魔幻的是，現實中張女士使用的是免疫治療藥物T藥[1]，這是怎么回事？

張女士的治療經過

張女士最初是在體檢中發現肺部占位，在山東省腫瘤醫院確診為肺腺癌。當時她左下肺有一個3cm*3cm大小的腫塊，雙肺還有彌漫性粟粒樣轉移，已經是IV期患者。她先后接受了兩線化療，分別使用培美曲塞和多西紫杉醇，最終腫瘤還是進展。為了進一步治療，張女士于2018年10月接受了基因檢測。

從臨床特征上來看，張女士腺癌、無吸煙史、雙肺彌漫性粟粒樣轉移等特征都指向了一個點——EGFR突變。

然而當時的基因檢測結果卻顯示張女士EGFR基因為野生型，ALK和ROS1也是野生型，無驅動突變。因此，張女士開始使用免疫治療藥物T藥。

張女士的治療過程

2個月后，張女士的腫瘤部分緩解，一直持續了23個月，免疫治療立了大功。

然而在2020年10月，張女士又出現了肝轉移，肺部病灶也再次進展。根據醫生的建議，張女士再次進行了基因檢測，結果出乎所有人的意料，張女士的腫瘤中發現了EGFR基因的L858R突變和T790M突變。

謹慎起見，醫生又將張女士2018年10月開始免疫治療前的樣本，使用更為準確的方法重新檢測，發現了L858R突變，但沒有T790M突變。

也就是說，張女士原本患有的就是EGFR突變型肺癌，此前的EGFR野生型是誤診。

神奇的是，作為一般免疫效果不佳的EGFR突變型肺癌患者，張女士的免疫治療效果卻特別好，持續緩解23個月。更神奇的是，張女士的腫瘤還在免疫治療作用下獲得了對一代、二代EGFR抑制劑耐藥的T790M突變。

根據這次的基因檢測結果，醫生給張女士使用了三代靶向藥，但效果卻不是很好。到數據截止時，張女士的病情一直在持續進展。

2018年10月（左）和2020年10月（右）的病理活檢

EGFR突變，免疫治療為什么有效？

EGFR突變型肺癌一般對免疫治療反應不佳，為何張女士的療效那么好？

這可能和張女士的L858R突變有關。通常的EGFR突變都發生在EGFR基因的19號外顯子或20號外顯子上，而L858R突變位于21號外顯子，是十分特殊的一種EGFR突變。

相比于常見的19外顯子缺失，L858R突變的患者雖然也對EGFR抑制劑敏感，但療效較差[2]。不過有研究顯示，L858R突變的患者接受免疫治療，客觀緩解率和總生存期都與EGFR野生型患者相近，明顯好于其它EGFR突變患者[3]。

張女士腫瘤里有大量CD4+（左）和CD8+（右）T細胞

而且，張女士的腫瘤樣本還存在TP53突變。雖然TMB不高，但腫瘤里有大量CD4+和CD8+T細胞浸潤，腫瘤中免疫細胞的PD-L1表達率也有5%。這些都利于免疫治療發揮作用。

但同時，也有研究顯示PD-L1陽性率和CD8+T細胞浸潤多的腫瘤接受EGFR抑制劑獲益較少[4]，這些因素可能也導致了張女士使用三代靶向藥效果不佳。

EGFR突變型肺癌能不能用免疫治療，什么時候用免疫治療的爭論已經持續了很多年。雖然大多數研究表明EGFR突變患者免疫治療效果不佳，但也有一些研究發現對某些特殊突變或在某些特殊條件下應用免疫治療能獲得不錯的效果。希望能有更多更大規模的研究搞清其中的關系，讓患者的治療不再迷茫。

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