林根教授：錨定患者未盡之需，莫博賽替尼助力EGFR ex20ins突變NSCLC患者實現生存突破

前言

專家簡介

【凜冬】20年困頓戰局亟待突圍，期待領軍者開啟新格局

EGFR ex20ins是EGFR第三大突變類型，約占EGFR突變的12%¹。隨著生物標志物不斷更新，人們對EGFR ex20ins罕見突變的重視度逐步提升：NCCN指南中，EGFR ex20ins成為罕見靶點檢測推薦²；ESMO共識同樣也顯示，EGFR ex20ins具有治療相關性，提示了檢測的重要意義³。EGFR ex20ins突變臨床特征與常見EGFR相似，常見于從不吸煙、女性、亞裔、非鱗癌患者。EGFR ex20ins突變異質性高，目前已發現超過100種突變亞型⁴。既往EGFR ex20ins突變采用PCR檢測，但覆蓋突變亞型數量有限，NGS（二代測序技術）可檢測幾乎所有EGFR ex20ins突變亞型，比PCR更全面，其將成為EGFR ex20ins突變檢測的發展趨勢⁵。

另外，EGFR ex20ins突變NSCLC患者預后較差，1年無進展生存（PFS）率僅為13%，5年總生存（OS）率僅為8%⁶，臨床療效有待改善。傳統的化療、EGFR TKI靶向治療、免疫治療等，針對EGFR ex20ins突變NSCLC的療效均不理想，亟待創新的療法改變該類患者的治療版圖⁷。

【破局】莫博賽替尼獨特結構成就卓越療效，樹立EGFR ex20ins突變NSCLC全新治療標準

以往EGFR ex20ins突變沒有針對性的靶向藥物，這主要是因為EGFR ex20ins突變體形成的空間位阻導致藥物結合口袋變小，且該突變同野生型EGFR結構高度相似，因此使得傳統EGFR靶向藥物結合受阻，對于研發新藥的選擇性和親和力有非常高的要求^8-10。

圖1 EGFR ex20ins突變通過改變C-螺旋的位置激活EGFR

莫博賽替尼的藥物研發采用迭代、結構引導的設計策略，在EGFR TKI的骨架上引入異丙酯基團，有助于其結合EGFR外顯子20插入突變位點，使得針對EGFR ex20ins兼具高度親和、強效抑制和精準選擇的優勢，在癌癥領域精準腫瘤學中成為“卓越典范”^5,8-12。

• 高度親和：莫博賽替尼被設計成可與EGFR中的Cys797形成不可逆共價相互作用，結合親合力更高；異丙酯結構可增加對EGFR ex20ins突變的親和力

• 精準選擇：莫博賽替尼中專門設計的異丙酯結構，形成創新獨特的柔性單環核心結構，可與口袋內的“門衛”殘基相互作用，并探測EGFR ex20ins突變和WT EGFR之間細微的構象差異

• 強效抑制：莫博賽替尼的不可逆結合機制抑制EGFR激酶活性效果持久，其N-脫甲基化代謝產物（AP32914和AP32960）對野生型EGFR和EFGR突變的細胞活性與莫博賽替尼相似，有助于加強莫博賽替尼的藥理活性，使抑制作用更強更持久

圖2 莫博賽替尼的結構

在莫博賽替尼的I/II期研究中，全球入組既往接受鉑類治療的EGFR ex20ins突變NSCLC患者達114例。主要終點為ORR（根據獨立評審委員會評估的客觀緩解率），次要終點包括ORR（根據研究者評估）、緩解持續時間（DoR）、PFS、OS、安全性。研究結果顯示：莫博賽替尼改善鉑類經治患者的生存獲益，中位PFS長達7.3個月，中位OS長達20.2個月；根據獨立評審委員會（IRC）評估的ORR為28%，研究者（INV）評估的ORR為35%，中位DoR長達15.8個月；疾病控制率（DCR）高達78%，84%患者實現縮瘤；安全性方面，莫博賽替尼常見的不良事件，如腹瀉、皮疹、甲溝炎等，可控可管理¹³。

【未來】落實專業化、精細化的管理，讓更多肺癌患者綻放“生命之光”

肺癌靶向治療，講求精準和精細。目前我國治療肺癌的醫師隊伍中，多為綜合性醫院的腫瘤科醫生以及有腫瘤診治經驗的呼吸科醫生，肺癌專科/亞專科醫生相對較少。與肺癌專業醫生相比，很多綜合性醫院的腫瘤科醫生以及呼吸科醫生治療EGFR ex20ins突變NSCLC的難度稍大，這主要是由于知識儲備及獲取的前沿進展較為有限。

因此，若想為患者選擇更優的治療方案，則需要臨床醫生首先做到專業上的“精準”，不僅需要加強團隊的業務學習，同時還要定期關注領域的前沿進展，從而保證能夠將新知識、新動態合理運用至臨床，真正為患者提供精準化、精細化的管理。

EGFR ex20ins NSCLC患者面臨生活質量下降困擾，提高生活質量已成為晚期NSCLC治療目標之一。目前有研究顯示，EGFR ex20ins NSCLC患者經莫博賽替尼治療，不僅實現持久緩解、有效縮瘤及生存突破，其也是首個在EGFR ex20ins突變NSCLC領域進行生活質量數據報道的藥物，莫博賽替尼為患者帶來了臨床意義獲益的生存質量改善，科學管理下有望為患者帶來高質用藥體驗^14,15。

另外，EGFR ex20ins突變的亞型眾多，EGFR ex20ins可發生在C-螺旋區和C-螺旋后的環狀結構，既往也被稱作前端插入和后端插入，目前已將環狀結構進一步分為近環區和遠環區。插入突變的發生位置和長度不同，對個性化位點的精細選擇也可能存在差異，這就需要今后進行更多的轉化研究，并不斷積累相關的數據。現階段針對EGFR ex20ins突變耐藥機制的探索仍較為有限，這也是值得進一步探索的方向。

目前，莫博賽替尼以及雙抗類等藥物的相關研究（包括更多聯合療法的探索）仍在開展中，期待更多研究結果的披露。另外，對于驅動基因陽性患者的治療，尤其是少見突變靶點患者的治療，不僅應被醫療中心、醫生和患者所關注，還需要動員全國力量，整合更多資源，建立專病數據庫，從而助推肺癌規范化診療以及相關學科發展。