解決免疫耐藥，諾獎成果落地：讓癌細胞窒息的缺氧誘導因子抑制劑

2019年，William Kaelin、Sir Peter Ratcliffe和Gregg Semenza三位科學家共享了諾貝爾生理學或醫學獎，以表彰他們發現細胞是如何感知和適應氧氣供應的[1]。

2021年，根據他們研究成果開發的一類新的抗癌藥——缺氧誘導因子抑制劑belzutifan誕生，FDA批準其用于VHL綜合征相關的腎細胞癌、中樞神經系統成血管細胞瘤和胰腺神經內分泌腫瘤[2]。

近日，更進一步的研究證實，belzutifan可與多靶點抗癌藥卡博替尼聯用，治療免疫治療耐藥的腎透明細胞癌[3]。在52名接受過免疫治療的腎透明細胞癌患者中，belzutifan+卡博替尼的組合讓1名患者完全緩解，15名患者部分緩解，客觀緩解率達30.8%。

癌癥是基因突變導致的一種疾病，許多癌癥都有其特征性的基因突變，比如90%以上的胰腺癌都具有KRAS突變。而腎癌中最具特征的基因突變類型就是VHL基因的丟失，大約90%的腎透明細胞癌都缺失這一基因[4]。

VHL基因突變，也被稱作VHL綜合征，是一種常染色體顯性遺傳病發病率大約1/35000。除了腎透明細胞癌外，VHL綜合征還跟中樞神經系統的成血管細胞瘤、內耳的嗜鉻細胞瘤和內淋巴囊瘤、附睪和闊韌帶的囊腺瘤，以及胰島細胞瘤有關[5]。

與VHL突變有關的腫瘤

氧氣是我們生存所必需的一種氣體，幾乎全身每一個細胞都需要它。而我們體內也有一種調節氧氣分配的方式：HIF-2α等乏氧誘導因子在正常情況下會被蛋白酶體降解，但在缺氧時穩定[6]。它們一邊激活糖酵解等無氧供能途徑，增強細胞對缺氧環境的耐受，一邊上調血管生成因子VEGF的表達，促進血管生成，增加氧氣供應。

VHL這個基因介導了有氧氣時蛋白酶體對HIF-2α的降解[7]。而腫瘤中，由于腫瘤的快速生長，經常處于一個血供相對不足的缺氧狀態。VHL基因突變失活后，腫瘤中HIF-2α始終高水平存在，假裝自己十分缺氧，瘋狂生成血管給腫瘤提供營養，還增強腫瘤對缺氧的耐受能力。

和VHL突變關系最為密切的腎透明細胞癌，也是所有上皮腫瘤中VEGFA表達最高的[8]。

Belzutifan是一種HIF-2α抑制劑，它可以與HIF-2α結合，阻止其誘導下游靶基因的表達，拆穿癌細胞的把戲，讓腫瘤中高水平的HIF-2α不起作用。

血液中數量眾多的紅細胞就是用來運輸氧氣的

本次II期臨床研究共納入了52名局部晚期或轉移性腎透明細胞癌患者，中位年齡63歲，男性占73%，所有患者都接受過兩線先前治療，其中包括一次免疫治療。入組患者每日口服belzutifan（120mg）和卡博替尼（60mg）。

研究中，共有16名患者的病情得到不同程度的緩解，包括1例完全緩解和15例部分緩解。另外，還有32名患者病情穩定。在接受過免疫治療的腎透明細胞癌患者中，belzutifan+卡博替尼的組合獲得了30.8%的客觀緩解率和92.3%的臨床獲益率。

中位隨訪24.6個月后，有9名患者仍持續緩解，其中也包括最初獲得完全緩解的那名患者。全部52名患者的中位無進展生存期和中位總生存期分別達到13.8個月和24.1個月。

9名患者仍持續緩解，并繼續接受治療

安全性上，51位患者發生過治療相關不良事件，33位患者發生過3~4級的治療相關不良事件。常見的3~4級治療相關不良事件包括貧血、疲勞和高血壓。有13名患者因belzutifan造成的貧血接受了輸血治療。共有14位患者因不良反應減少belzutifan劑量，30名患者曾暫停使用belzutifan。

從2019年的諾獎到如今腎癌新療法，HIF-2α抑制劑belzutifan打開了一個全新的治療領域。在將來，belzutifan或許還將進一步用到腎癌的二線乃至一線治療之中，為我們帶來更好的療效。

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