癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網秉承“求真務實、傳承有序”的宗旨，第十四屆中山胸部微創論壇暨2023中山胸部腫瘤多學科國際論壇于2023年5月4-6日線下重逢，順利召開。會議期間，四川大學華西醫院劉倫旭教授解讀了非小細胞肺癌（NSCLC）領域微小殘留病（MRD）的最新研究進展。
專家簡介
劉倫旭 教授
? 四川大學華西醫院 常務副院長
? 胸部腫瘤研究所 所長
? 胸外科學教授/主任醫師、博士生導師
? 中華醫學會胸心血管外科分會 副主任委員/胸腔鏡外科學組 組長
? 中國醫師協會胸外科分會 副會長/肺外科學組 組長
? 英國皇家外科學院會士（FRCS England）
? 美國胸外科協會（AATS）委員
? 歐洲胸外科醫師協會（ESTS） 國際委員
? 《中國胸心血管外科臨床雜志》主編
? 《Video-assisted Thoracic Surgery》共同主編
MRD檢測標志物及潛在應用前景
MRD是根治性手術后腫瘤復發的重要原因
微小殘留病（MRD）是指癌癥治療后雖達到傳統影像學完全緩解，但仍存在隱匿性微轉移或微小殘留病灶，通過液體活檢可發現癌來源的分子異常。MRD代表著癌癥的持續存在，是后續疾病轉移/復發的來源。
ctDNA是目前最常用的MRD檢測標志物
ctDNA是來源于腫瘤細胞壞死、調亡和分泌的小片段DNA。ctDNA攜帶豐富的腫瘤信息，可能包括基因組異常：例如突變、染色體重排和拷貝數異常，表觀遺傳異常：例如甲基化改變等。
ctDNA-MRD檢測技術的優勢與局限性
劉教授指出，兩種策略各有優勢，“個體化”＋“熱點突變”panel可能更有優勢。
ctDNA-MRD檢測可能的臨床應用場景
MRD檢測的潛在臨床價值包括預后評估、復發監測、療效監測。在預后評估方面，ctDNA動態監測可指導后續升級或降期治療，術后ctDNA陰性預示更好的無復發生存期（RFS）和總生存期（OS），木后ctDNA陽性預示更差的RFS和OS。在復發監測方面，ctDNA可能比影像學更早發現復發，可提早干預疾病。療效監測方面，ctDNA下降或清零預示臨床治療獲益，而ctDNA上升或復陽提示治療效果不佳，可進一步指導后續治療或換藥治療。
早期肺癌MRD研究進展解讀
術后ctDNA-MRD可早期預測NSCLC復發
? 四川大學華西醫院牽頭開展的LUNGCA研究隊列是迄今為止樣本量最大的前瞻性多中心動態監測ctDNA-MRD肺癌手術隊列，共納入426例患者。2022年發表于Clinical Cancer Research雜志的LUNGCA-1研究納入LUNGCA隊列中330例I-III期NSCLC患者的圍手術期血漿樣本 (n=950）。結果顯示，ctDNA-MRD狀態在多因素Cox分折中對RFS預測的相對貢獻度高于TNM分期等臨床變量的總和。
? 中國醫學科學院腫瘤醫院、中山大學腫瘤防治中心、廣東省人民醫院各牽頭開展的多項研究顯示，Landmark時間點（術后或輔助化療后1個月內）ctDNA狀態與NSCLC患者RFS顯著相關。
術后不同時間點ctDNA的預后效能存在差異
? 北京大學人民醫院王俊院士牽頭開展的DYNAMIC研究顯示：術后1天ctDNA狀態與預后不相關，術后3天/1個月ctDNA狀態與預后相關。
? LUNGCA-1研究顯示，術后1個月ctDNA（HR=14.3，P＜0.001）的復發預測效能優于術后3天ctDNA（HR=8.6，P＜0.001）。
動態ctDNA-MRD用于監測NSCLC術后復發
? TRACERx研究顯示，92.8%（13/14）復發患者在臨床復發之前或臨床復發時檢測到ctDNA。
? 2017年發表于Cancer discovery雜志的一項研究顯示，根治性治療后（手術或放療）20例（54%）患者ctDNA為陽性，全部復發。
? 中國醫學科學院腫瘤醫院開展的一項研究顯示，79% (27/34）復發患者在動態監測中出現ctDNA陽性；動態ctDNA陽性患者復發率顯著高于陰性患者（HR=8.55，P<0.001)。
? LUCID研究顯示，治療結束后2周動態ctDNA狀態與復發風險顯著相關，復發預測的特異性為90%。
? 吳一龍教授牽頭開展的研究顯示，II-III期肺癌MRD轉陽或復發的高峰期為術后12~18個月，術后18個月MRD未檢出的患者為潛在治愈人群。
? LUNGCA-2研究納入233例I-III期NSCLC患者，中位隨訪35.9個月的結果顯示，動態MRD陽性患者術后復發風險為陰性患者的23.5倍。IA期NSCLC患者動態MRD監測顯示強預后價值，MRD陽性患者復發風險是MRD陰性患者的173倍（HR=173.1，P＜0.001）。IA期NSCLC患者中，陽性預測值為100%，6例ctDNA陽性患者全部復發。陰性預測值為98.7%，79例ctDNA陰性患者中僅1例患者復發。
ctDNA-MRD動態監測可早于影像學發現腫瘤復發
? 國外多項研究顯示，ctDNA-MRD動態監測可提前影像學更早發現NSCLC復發，中位提前時間為88-261.3天。LUNGCA-2研究顯示，中位提前時間為273天。
ctDNA克隆分析用于追蹤肺癌轉移性擴散模式
TRACERx研究最新結果顯示，通過ctDNA克隆分析，可識別不同轉移性擴散模式（單克隆、單起源多克隆、多起源多克隆）。多克隆轉移性擴散與患者臨床治療結果不佳有關 （HR=3.49，P=0.001）。
ctDNA-MRD狀態預測NSCLC輔助治療獲益
? 中國醫學科學院腫瘤醫院開展的研究和LUNGCA-1研究均提示，ctDNA-MRD陽性患者可從輔助治療中獲益，MRD陰性患者不能從輔助治療中獲益。
? 另有一項Meta分析顯示，輔助治療能為ctDNA-MRD陽性患者帶來生存獲益，而輔助治療不能改善ctDNA-MRD陰性患者的生存。
ctDNA檢測指導輔助治療決策的制定
? LUNGCA-2研究進一步分析顯示，腫瘤組織中驅動基因突變陰性、血漿ctDNA陽性患者，輔助化療可延長RFS，但差異無統計學顯著性（HR=0.2，P=0.093)。腫瘤組織中驅動基因突變陽性、血漿ctDNA陽性患者可從輔助靶向治療中獲益 (HR=0.1，P=0.025），不能從輔助化療或輔助放療中獲益（P=0.834)。ctDNA陰性患者，不能從輔助治療(靶向治療、化療、放療）中獲益。
動態MRD監測用于及時評估輔助治療反應
? LUNGCA-2研究顯示，輔助治療前和輔助治療后（開始后半年）ctDNA動態變化四種模式與輔助治療反應顯著相關：陰性-陰性或陽性-陰性模式患者具有相似且良好的良好的RFS（P=0.545)，陽性-陽性或陰性-陽性模式患者的RFS顯著更差（P＜0.001)。
復發后ctDNA監測的預后價值
? LUNGCA-2研究顯示，復發后ctDNA陰性提示患者具有更長的生存期。復發后ctDNA陰性患者主要是腦轉移或局部轉移患者，復發后ctDNA監測仍可進一步指導治療。
ctDNA提示NSCLC新輔助治療療效
? 一項Meta分析納入3項研究，并分析了新輔助治療的病理反應與ctDNA應答間的相關性。治療后ctDNA豐度下降與治療反應 (MPR、pCR)具有強相關性，新輔助治療達到pCR和ctDNA清除的患者長期生存率明顯提高。
基于MRD的前瞻性研究設計
使用ctDNA作為個體化治療的生物標志物，可為早期和居部晚期NSCLC提供更合理的試驗設計。基于MRD檢測的治療，針對性強，僅對高風險患者加強治療，以減少過度治療和避免治療不足。
? 基于MRD的腫瘤輔助治療RCT研究結果：結腸癌II期試驗
研究顯示，與基于臨床病理決策的標準管理組相比，ctDNA指導組患者接受ACT的比例更低（15% vs 28%)，兩年RFS相近（93.5% vs 92.4%）。以ctDNA為指導可以減少II期結腸癌輔助化療的使用，而不影響RFS。
結語：MRD引領肺癌治療新時代
劉教授指出，肺癌MRD應用前景廣闊，目前已有多項基于MRD的干預性臨床試驗正在開展中，這些試驗多通過ctDNA檢測評估肺癌MRD狀態，大部分試驗將檢測到ctDNA定義為MRD陽性，入組人群多為ctDNA陽性患者即根治性治療后復發高風險人群。期待研究結果的公布，未來，MRD有望改寫肺癌治療格局。
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