精準治療之十字路口：驅動基因突變NSCLC的免疫療效現狀與進展

肺腺癌（LUAD）中主要的驅動基因突變是EGFR和KRAS（圖1），在晚期患者中占比高達約30%。EGFR TKI是靶向療法的開拓者，目前，第三代EGFR TKI已應用于晚期肺癌的一線治療中，第四代EGFR TKI正在臨床試驗中。其他致癌驅動基因靶向療法也逐漸進入臨床，包括ALK、ROS1、NTRK、RET融合和HER2、BRAF、MET 外顯子14 跳躍 （METex14） 突變。此外，一直被認為是不可成藥靶點的KRAS突變，目前也開發出了KRAS G12C特異性抑制劑 sotorasib 和adagrasib。

肺鱗癌（LUSC）是NSCLC的另一種主要組織學亞型，通常發生腫瘤抑制基因的丟失，例如 TP53（60%）、PTEN（10%）或 LKB1（5%）。FGFR（20%）、PI3K（20%）或 EGFR（5%）信號通路可能有潛在的可靶向致癌驅動基因突變，但目前尚無有效的靶向療法。

初步臨床試驗顯示，FGFR TKI erdafitinib在幾種FGFR突變LUSC 和 LUAD中顯示有希望的活性，客觀緩解率（ORR）分別為27%和14%。

值得注意的是，無論NSCLC組織學類型如何，ICI在LUSC和LUAD患者療效類似。例如，既往含鉑治療進展后，二線納武利尤單抗單藥治療的2年總生存（OS）率分別為 23% 和 29%。

圖1 晚期肺腺癌致癌驅動基因突變分布及與ICI應答相關性示意圖

在致癌基因驅動NSCLC中，PD-L1/PD-1單抗被認為療效有限。但應該考慮到各個基因組亞型臨床和生物學的多樣性，因此，免疫療法的敏感性可能具有異質性。

PD-L1/PD-1單抗在不同亞組中的大部分臨床數據主要來自回顧性研究（表1和2）。總體上，與從不吸煙或輕度吸煙相關的基因亞型從PD-L1/PD-1單抗中獲益似乎微乎其微。相比之下，在曾經吸煙或目前吸煙患者中最常見的基因組亞型往往與能從PD-L1/PD-1單抗中獲益有相關性。鑒于吸煙狀態與ICI療效的相關性，圖1b根據吸煙狀態分層將致癌驅動基因突變分為兩大類。

EGFR突變NSCLC

一項III期研究對比了PD-L1/PD-1單抗對比化療用于EGFR TKI或化療進展后患者的療效，結果顯示，ICI療效不佳。后續一項前瞻性研究結果顯示，PD-L1單抗用于3線及以上治療時的ORR為11%。同樣，幾項回顧性研究和meta分析也顯示了類似結果（表1）。此外，少見EGFR突變例如20外顯子插入突變似乎與敏感EGFR突變類似，對ICI單藥反應較差。值得注意的是，EGFR突變NSCLC患者的PD-L1表達水平通常較低，TMB水平也較低（＜3mut/Mb），也可能是EGFR突變對ICI應答差的原因之一。

HER2突變NSCLC

基于DESTINY-Lung02研究，抗體偶聯藥物DS-8201已獲FDA批準用于經治晚期HER2突變NSCLC患者，ORR達到58%，中位緩解持續時間（DOR）為8.7個月。HER2突變肺腺癌與EGFR突變類似，主要見于女性、較年輕患者，很少有吸煙史。且HER2突變NSCLC常與PD-L1表達水平低（TPS <1%）和TMB水平低（＜3mut/Mb）相關。同樣，HER2突變從ICI治療中獲益很少，ORR為7%~27%（表1）。

ALK/ROS1、RET融合陽性NSCLC

ALK/ROS1融合NSCLC對ALK/ROS1 TKI敏感性類似。ALK/ROS1 融合陽性NSCLC PD-L1表達水平較高（TPS≥1%)，而TMB處于低水平（<3mut/Mb)。一項前瞻性試驗和兩項回顧性研究結果顯示，ICI治療ALK 重排 NSCLC患者的ORR為0%。另一項研究顯示，ICI治療ORR融合陽性NSCLC患者的ORR為17%。

RET融合陽性NSCLC對FDA批準的兩種RET抑制劑普拉提尼和塞普替尼顯示出較高的敏感性。與前者類似，RET重排NSCLC的TMB較低（<2.5mut/Mb）。ICI治療相關結果不一，一項回顧性研究顯示，ICI用于經治RET重排患者的ORR為37.5%。另有研究顯示，ORR不到10%，見表1。

總體上，PD-L1/PD-1單藥在EGFR、HER2、ALK、ROS1 或 RET變異NSCLC患者中的療效有限。

表1 非吸煙者中驅動基因突變亞組患者與ICI療效的相關性

KRAS突變NSCLC

此類患者通常與吸煙相關，對應地，TMB水平較高（7.8mut/Mb）、PD-L1表達水平較高。如前所述，目前已有兩種KRAS G12C抑制劑獲批。ICI在KRAS突變NSCLC患者中也有較好的活性。III期CheckMate 057顯示，與化療相比，KRAS突變亞組能從ICI治療中取得明顯OS獲益（HR=0.52）。一項納入12項注冊研究的匯總分析顯示，ICI單藥用于初治晚期KRAS突變NSCLC患者的ORR為37%，與KRAS野生型NSCLC療效類似（33%）。研究顯示，KRAS突變NSCLC具有明顯的生物學異質性。尤其是，與TP53/STK11/KEAP1共存時，相關生物學特性、微環境可能受到調控并最終影響ICI的療效。幾項研究提示，KRAS/TP53共存時，可能會導致從PD-L1/PD-1抑制劑治療中獲益更多，而KRAS與STK11 或KEAP1共存時，一直被認為與預后差相關（表2）。

BRAF突變NSCLC

此類患者可分為為兩類：BRAF V600突變和非BRAF V600突變，各占比約50%。前者與吸煙少和從不吸煙相關，可使用達拉非尼聯合曲美替尼靶向療法；非BRAF V600突變常見于吸煙者中，目前無靶向療法可用，預后較差。BRAF突變NSCLC患者的TMB水平高、PD-L1表達水平較高。研究顯示，不同突變類型的TMB和PD-L1表達水平也不同，V600和非V600突變患者的TMB分別為3.5-4.9mut/Mb、8.8-9.6mut/Mb，分別有73%–75% V600和37%–56% 非V600突變患者PD-L1表達陽性。ICI在BRAF突變NSCLC患者中的研究數據有限且結果不一。有回顧性研究顯示，ICI在BRAF突變、未篩選PD-L1患者中顯示出適度的活性，ORR為20%-28%（表 2）。BRAF V600 突變腫瘤患者的免疫療法獲益可能特別有限，一項研究顯示ORR僅為 9%，但是也有研究顯示不同BRAF突變患者對ICI顯示更好療效，一項研究中，BRAF突變NSCLC患者的ORR達到了62%，兩個獨立隊列的中位無進展生存期分別為7.4和7.6個月，中位OS分別為35.6和17.8個月（表 2）。導致研究結果較大差異的原因尚不清楚，但再次提示，BRAF驅動突變本身不能決定ICI治療敏感性和耐藥性。

基于目前的研究數據，達拉非尼+ 曲美替尼是此類患者優于ICI的更好選擇，免疫單藥是PD-L1 TPS ≥ 50%患者、免疫聯合化療±貝伐珠單抗是不論PD-L1狀態患者的合理選擇。

支持免疫療法的其他證據來自于黑色素瘤領域的研究。一項III期研究納入BRAF V600突變晚期黑色素瘤患者，與雙免疫治療序貫達拉非尼+曲美替尼相比，達拉非尼+曲美替尼進展后使用雙免疫治療顯示出更好的OS（2年OS率分別為72% vs 52%，P=0.0095)。這些發現是否適用于NSCLC仍有待探索，但具有潛在的臨床意義，值得細究。

MET ex14 NSCLC

MET 剪接位點突變或其他變異導致的MET外顯子14跳躍突變是NSCLC被公認的致癌基因驅動突變，可明顯預測MET TKI的敏感性，例如capmatinib和tepotinib。與BRAF等其他致癌驅動因素類似，ICIs在此類患者中療效的證據有限且有爭議。ICI單藥雖然在某些病例中顯示出持久的應答，但在至少三項回顧性研究中，ORR不到20%，中位PFS持續時間不到5個月（表 2）。MET TKI 是METex14 NSCLC 患者的首選治療方案。但MET TKI在很多國家尚未獲批，因此，對于PD-L1 TPS ≥ 50%和不論PD-L1表達情況的患者，免疫單藥和免疫聯合是晚期METex14 NSCLC患者可接受的一線治療選擇。

表2 吸煙者中驅動基因突變亞組患者與ICI療效的相關性

研究者正在開發多種聯合策略以提高PD-L1/PD-1單抗在致癌基因驅動陽性NSCLC患者中的療效。致癌基因靶向治療聯合化療或抗血管生成藥物較熱門的研究領域（圖 2）。

圖2 致癌驅動基因患者的免疫療法以正在開發的免疫聯合策略示意圖