癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網前言
雙特異性抗體是一種可以同時結合兩種靶點的抗體，與單特異性抗體相比具有療效高、毒副作用小的優點，因此成為近年來的研究熱點。2023年5月8日，中山大學腫瘤防治中心張力教授、趙洪云教授團隊在《Journal of Hematology&Oncology》雜志在線發表了一項靶向PD-1/CTLA-4的雙特異性抗體QL1706在晚期實體瘤患者中的首次人體I/Ib期臨床研究。研究證實，QL1706治療晚期實體瘤患者耐受性良好，并且在非小細胞肺癌、鼻咽癌、宮頸癌等瘤種中顯示出良好的抗腫瘤活性，研究成果為雙免疫治療用于晚期實體瘤患者提供了新的證據。
研究背景
抗PD-1抗體聯合CTLA-4抗體的雙免疫治療已批準用于多種晚期實體瘤的治療。然而，與抗PD-1單藥治療相比，雙免疫治療可導致免疫相關不良事件（irAE）增加，聯合治療的安全性和耐受性還需進一步提高。因此，探索新型的高效低毒的雙免疫治療手段十分必要。
QL1706由PD-1抗體IgG4和CTLA-4抗體IgG1按照固定的比例組成。藥物中的CTLA-4抗體成分經過改造，半衰期縮短。因此，QL1706可以在體內維持正常PD-1抗體暴露量的同時，降低CTLA-4抗體的暴露量，有望成為毒性更低、耐受性更佳的雙免疫療法。
研究方法
該研究在中國41家三級甲等醫院進行，研究分為I期和Ib期兩部分。I期部分為劑量遞增與擴展研究，運用3+3研究設計，起始劑量為0.3mg/kg，最高劑量為10.0mg/kg，患者每3周接受1次治療，綜合評估各項數據確定II期研究推薦劑量為5mg/kg。在Ib期部分，患者按照RP2D接受QL1706治療，每3周1次，直至達到疾病進展等停止治療的標準。
圖1 研究流程圖
研究結果
研究共入組518例患者，其中I期納入99例，Ib期納入419例。患者中位年齡為53歲（范圍：20-81歲），180例（34.7%）患者具有免疫治療史。腫瘤類型依次為非小細胞肺癌（146，28.2%）、鼻咽癌（134，25.9%）、宮頸癌（55，10.6%）、結直腸癌（27，5.2%）、小細胞肺癌（26，5.0%）、肝細胞癌（25，4.8%）、膽道癌（21，4.1%）、乳腺癌（19，3.7%）、腎癌（18，3.5%）和其他癌癥（39，7.5%）。
圖2 患者基線特征
安全性分析
中位治療持續時間為2.1個月。研究顯示，所有患者治療相關不良事件（TRAEs）的發生率為74.9%，其中≥3級TRAEs的發生率為16%。最常見的TRAEs為皮疹（19.7%）、甲狀腺功能減退(13.5%)和瘙癢(13.3%)。irAEs的發生率為46.1%，其中≥3級免疫相關不良事件的發生率為8.1%。75例（14.5%）患者因TRAEs導致劑量中斷，30例（占5.8%）患者因TRAEs退出。
在 Ib 期接受 QL1706 的419例患者中，TRAEs的發生率為73.7% ，其中 ≥ 3 級TRAEs的發生率為15.8%。irAEs的發病率為42.7%，30例患者出現≥3級irAEs。51例（12.2%）患者觀察到嚴重TRAE，其中32例（7.6%）為≥3級。最常見的TRAEs是皮疹（16.2%）、甲狀腺功能減退（11.5%）和貧血（10.5%）。8.16%的患者因TRAEs導致劑量中斷，20例患者（4.8%）因TRAEs而退出。4例藥物相關死亡發生在Ib期（感染性肺炎、免疫介導性肺炎、心肌炎和肝炎）。
圖3 不良事件
療效分析
中位隨訪時間為9.5個月。共468例患者接受了5mg/kg QL1706治療，其中79例患者觀察到客觀緩解（1例完全緩解），客觀緩解率（ORR）為 16.9%，中位緩解持續時間（DOR）為11.7個月。QL1706在非小細胞肺癌、鼻咽癌和宮頸癌患者中的ORR分別為14%、24.5%和27.3%。在既往未接受過免疫治療的非小細胞肺癌、鼻咽癌、宮頸癌中，QL1706也顯示出卓越的療效，ORR分別為24.2%,、38.7%和28.3%。
圖4 非小細胞肺癌、鼻咽癌、宮頸癌療效結果
研究結論
該研究顯示，QL1706的安全性和耐受性良好；在晚期實體瘤患者中具有良好的ORR，并且在非小細胞肺癌、鼻咽癌和宮頸癌等瘤種中顯示出更高的抗腫瘤活性，值得進一步開展臨床研究和進行生物標志物的探索，目前，QL1706聯合化療的II期和III期研究正在進行中。
張力教授、趙洪云教授為該論文的共同通訊作者。趙媛媛副主任醫師、馬宇翔副主任醫師等為該論文的共同第一作者。
專家簡介
張力 教授
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中山大學腫瘤防治中心內科主任、博士生導師、二級教授、肺癌首席專家
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中國抗癌協會（CACA）癌癥康復與姑息治療專業委員會主任委員
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中國抗癌協會（CACA）腫瘤藥物臨床研究專業委員會候任主任委員
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中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事
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中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫治療專家委員會候任主任委員
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中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌專家委員會副主任委員
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中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤支持與康復治療專家委員會副主任委員
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廣東省醫學會臨床研究學分會主任委員
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廣東省臨床醫學會精準醫學分會主任委員
趙洪云 教授
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中山大學腫瘤防治中心I期病房負責人，臨床研究部副主任，教授，主任醫師，博士生導師
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廣東省臨床醫學學會肺癌精準治療及臨床研究專委會主任委員
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中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會青年委員會副主任委員
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中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會常委
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廣東省抗癌協會化療專業委員會青年委員會副主任委員
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《健康中國2030》腫瘤健康之“肺癌規范化診療”項目組專家顧問
趙媛媛 副主任醫師
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中山大學腫瘤防治中心內科博士，副主任醫師，碩士生導師
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中國抗癌協會安寧療護專業委員會委員
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廣東省抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會委員
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廣東省抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會青年委員會常委
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廣東省抗癌協會化療專業委員會青年委員會常委
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廣東省臨床醫學學會精準醫療專業委員會委員
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廣東省臨床醫學學會肺癌精準治療及臨床研究專業委員會委員
馬宇翔 副主任醫師
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中山大學腫瘤防治中心腫瘤學博士，副主任醫師，碩士生導師
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中山大學腫瘤防治中心臨床試驗中心I期病房副主任醫師
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廣東省臨床醫學會肺癌精準治療與臨床研究專業委員會秘書
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廣東省抗癌協會化療專業青年委員會委員
2023年ASCO年會有4項QL1706相關臨床研究入選壁報展示：
摘要號: TPS8606
標題：DUBHE-L-304: A randomized, double blinded, multicenter phase 3 study of platinum-based chemotherapy with or without QL1706 as adjuvant therapy in completely resected stage II-IIIB NSCLC
第一作者: 朱余明教授
作者單位：上海市肺科醫院
摘要號: TPS9139
標題：DUBHE-L-303: A phase III, multicenter, double-blinded, randomized, active-controlled study on the efficacy and safety of QL1706 with chemotherapy as First-line therapy for PD-L1 negative advanced or metastatic non-small-cell lung cancer
第一作者：張力教授
作者單位：中山大學腫瘤防治中心
摘要號: 8525
標題：Safety and efficacy of QL1706 plus carboplatin/etoposide (EC) as first-line (1L) treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (ES-SCLC): Results from a phase II single-arm study
第一作者：范云教授
作者單位：浙江省腫瘤醫院
摘要號: 4077
標題：An Open-Label, Multicenter, Adaptive, Phase Ib/II Study of QL1706 or QL1604 plus Bevacizumab as First-Line Treatment in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma
第一作者：畢鋒教授
作者單位：四川大學華西醫院
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