臨床必備｜一文總結原發性肺癌診治

肺癌的危險因素

吸煙：吸煙可顯著增加肺癌的發病風險，吸煙人群的肺癌發病及死亡風險高于不吸煙人群，既往吸煙人群的肺癌發病和死亡風險亦顯著升高，同時，吸煙劑量和肺癌發病風險呈線性正相關趨勢。

二手煙或環境油煙吸入史：二手煙暴露顯著增加肺癌發生風險，炒炸等烹飪方式產生的廚房油煙可導致DNA損傷或癌變。

職業致癌物質暴露史：長期接觸氡、砷、鈹、鉻、鎘及其化合物等高致癌物質者更易罹患肺癌。

個人腫瘤史：罹患其他惡性腫瘤者可能攜帶異常基因突變，基因突變可增加肺癌的發病風險。

直系親屬肺癌家族史：一級親屬被診斷為肺癌的個體患肺癌的風險明顯升高。

慢性肺部疾病史：慢性阻塞性肺疾病、肺結核和肺纖維化等慢性肺部疾病患者肺癌發病率高于健康人群。

臨床表現

原發腫瘤本身引起的癥狀：常見癥狀有咳嗽及咯血。咳嗽是肺癌患者就診時最常見的癥狀，50%以上的肺癌患者在診斷時有咳嗽癥狀；肺癌患者大約有 25%～40%會出現咯血癥狀，通常表現為痰中帶血絲，大咯血少見。咯血是最具有提示性的肺癌癥狀。

原發腫瘤侵犯鄰近器官引起的癥狀：原發腫瘤直接侵犯鄰近結構如胸壁、膈肌、心包、膈神經、喉返神經、上腔靜脈、食管，或轉移性腫大淋巴結機械壓迫上述結構。包括：胸腔積液、聲音嘶啞、膈神經麻痹、吞咽困難、上腔靜脈阻塞綜合征、心包積液、Pancoast 綜合征等。

腫瘤遠處轉移引起的癥狀：最常見的是中樞神經系統轉移而出現的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀；骨轉移則通常出現較為劇烈而且不斷進展的疼痛癥狀等。

肺癌的肺外表現：副腫瘤綜合征可見于大約 10%～20%的肺癌患者，常見于小細胞肺癌，如高鈣血癥、抗利尿激素分泌異常綜合征、異位庫欣綜合征、神經肌肉功能異常、血液系統異常等。

腫瘤標志物

肺惡性腫瘤腫瘤標記物包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）、細胞角蛋白19片段（cytokeratinfragment，CYFRA21-1）、鱗狀上皮細胞癌抗原（squamous cell carcinomaantigen，SCCAg）、胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）。

NSCLC

1. CEA、SCCA和CYFRA21-1水平的升高有助于診斷NSCLC。

2. CEA在肺腺癌和大細胞肺癌中升高最為明顯，且靈敏度較高。但需注意CEA增高還可見于消化道腫瘤和肺間質纖維化等。聯合檢測CYFRA21-1和CEA可以提高對肺腺癌診斷的靈敏度和特異度。

3. SCCA對鱗狀上皮腫瘤如肺鱗狀細胞癌有較高的特異度。

SCLC

1. NSE和ProGRP是診斷SCLC的首選指標。

2. NSE由中樞或外周神經元以及神經外胚層性腫瘤分泌，當組織學結果無法確診時，NSE可以輔助支持SCLC的診斷。

3. ProGRP作為單個標志物對SCLC診斷的特異度優于其他標志物，且與SCLC分期呈正相關，有助于鑒別SCLC和良性肺部疾病。

基因檢測

1. 肺癌相關突變基因：NSCLC推薦檢測必檢基因為EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAFV600E和MET14外顯子跳躍突變，擴展基因為包括MET擴增或過表達、HER2、KRAS、NTRK等。對于EGFR-TKI耐藥患者，建議二次活組織檢查進行繼發耐藥EGFRT790M檢測。對于無法獲取組織的患者，可用ctDNA行EGFRT 790M檢測。

2. 免疫表達情況：PD-L1表達情況可發現可能對免疫治療有效的患者，腫瘤突變負荷（TMB）是預測免疫治療效果的又一標志物。

分期治療原則

NSCLC

1. I期：根治性外科手術切除（肺葉切除術加系統性肺門和縱隔淋巴結清掃術）為主。

2. Ⅱ期：根治性外科手術切除（肺葉切除術加系統性肺門和縱隔淋巴結清掃術）+術后輔助化療為主。

3. Ⅲ期：ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC的治療模式分為不可切除和可切除。對于可切除者，治療模式為以外科為主的綜合治療；對于不可切除者，治療以根治性同步放化療為主。ⅢC期和絕大部分ⅢB期歸類為不可切除的Ⅲ期NSCLC，治療以根治性同步放化療為主要治療模式。

4. Ⅳ期：在明確病理類型（鱗狀細胞癌或非鱗狀細胞癌）和驅動基因突變狀態并進行ECOG PS評分的基礎上，選擇適合患者的全身治療方案。

SCLC

1. 局限期：T1～2N0，以手術+輔助化療為主。超過T1~2N0，化療同步胸部放療為標準治療。

2. 廣泛期：采取化療為主的綜合治療。

放射治療

NSCLC

1. I期NSCLC患者因醫學條件不適合手術或拒絕手術時，大分割放射治療是有效的根治性治療手段，推薦SBRT（生物效應劑量≥100Gy）。

2. 接受手術治療的NSCLC患者，如果術后病理手術切緣陰性而縱隔淋巴結陽性（pN2期），除了常規接受術后輔助化療外，可加用術后放療，可采用先化療后序貫放療的順序。

3. 對于因身體原因不能接受手術的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者，如果身體條件許可，應當給予適形放療或調強放療，結合同步化療。

4. 對于有廣泛轉移的Ⅳ期 NSCLC 患者，部分患者可以接受原發灶和轉移灶的放射治療以達到姑息減癥的目的。

SCLC

1. 放化療綜合治療是局限期SCLC的標準治療。局限期患者建議初始治療就行同步化放療或先行2個周期誘導化療后行同步化放療。如果患者不能耐受，也可行序貫化放療。

2. 對于廣泛期SCLC患者，遠處轉移灶經化療控制后加用胸部放療也可以提高腫瘤控制率，延長生存期。

3. 對于獲得完全緩解、部分緩解的局限期SCLC，推薦預防性腦照射（PCI）。

藥物治療

NSCLC

1. 術后輔助：完全切除的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC，推薦含鉑雙藥方案術后輔助化療4個周期。一般在術后4～6周開始，最晚建議不超過手術后3個月。

2. 新輔助：對可切除的Ⅲ期NSCLC可選擇含鉑雙藥，2～3個周期的術前新輔助化療。手術一般在化療結束后2～4周進行。

3. 不能手術切除：

(1) 推薦放療、化療聯合，根據具體情況可選擇同步或序貫放化療。

(2) 同步治療推薦化療藥物為依托泊苷、培美曲塞、紫杉醇或多西他賽聯合鉑類。

(3) 序貫治療化療藥物為順鉑+依托泊苷、順鉑+紫杉醇、順鉑+多西他賽、順鉑或卡鉑+培美曲塞（非鱗NSCLC）。

(4) 同步放化療后未出現疾病進展且不可根治性切除的Ⅲ期NSCLC患者可考慮序貫度伐利尤單抗治療1年。

4. 晚期：

(1) 對于驅動基因陰性的患者，含鉑兩藥方案是標準的一線化療方案。

對于非鱗癌患者可以在化療基礎上聯合抗血管治療，如貝伐珠單抗或血管內皮抑制素；化療聯合PD-1抑制劑，如帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、卡瑞利珠單抗等聯合培美曲塞為基礎的含鉑兩藥化療。

SCLC

1. 局限期：

(1) T1～2N0，肺葉切除術+肺門、縱隔淋巴結清掃術，術后輔助化療。

(2) 超過T1～2N0局限期推薦放、化療為主的綜合治療。

(3) 化療方案推薦依托泊苷聯合順鉑（EP）或依托泊苷聯合卡鉑(EC)方案。

2. 廣泛期

(1) 化療或在化療（EP或EC方案）基礎上聯合免疫治療，如PD-L1單抗等為主的綜合治療。化療方案推薦EP、EC、伊立替康聯合順鉑（IP）、伊立替康聯合卡鉑（IC）或依托泊苷聯合洛鉑（EL）方案。

(2) 有局部癥狀或伴腦轉移者推薦在化療基礎上聯合放療或其他局部治療方法。

(3) 二線治療方案：一線化療后6個月內復發或進展者可選擇拓撲替康、伊立替康、吉西他濱、長春瑞濱、替莫唑胺或紫杉醇等藥物治療；6個月后復發或進展者可選擇初始治療方案。三線治療方案可選擇安羅替尼或參加臨床試驗。

化療原則

1. KPS<60或ECOG>2的肺癌患者不宜進行化療，對于SCLC患者可適當放寬。

2. 白細胞＜3.0×10⁹/L，中性粒細胞＜1.5×10⁹/L、血小板＜100×10⁹/L，紅細胞＜2×10¹²/L、血紅蛋白＜80g/L的肺癌患者原則上不宜化療。

3. 嚴重肝、腎功能異常，和/或實驗室指標嚴重異常，或有嚴重并發癥和感染、發熱、出血傾向者原則上不宜化療。

4. 在化療中如出現以下情況應當考慮停藥或更換方案：治療2周期后病變進展，或在化療周期的休息期中再度惡化者，應當停止原方案，酌情選用其他方案；化療不良反應達3～4級，對患者生命有明顯威脅時，應當停藥，下次治療時須調整治療方案；出現嚴重的并發癥，應當停藥，下次治療時須調整治療方案。

隨訪