在人體正常細胞轉化為惡性腫瘤細胞的過程中，一些分子會呈現異常表達，其中包括α-葉酸受體 (FRα)。在卵巢癌、三陰性乳腺癌、子宮內膜癌、間皮瘤和肺癌等多種癌癥中，FRα都有高度表達的現象。特別是在卵巢癌中，高達90%的腫瘤組織有FRα的表達，而在非惡性組織中，FRα的表達幾乎可以忽略不計。因此，FRα成為了重要的抗癌藥物研究靶點。

有許多抗癌藥物研發都聚焦于FRα，包括蛋白抗體類藥物和抗體偶聯藥物等。早期的臨床試驗結果令人振奮。

FRα靶向抑制劑艾曲塞

CT900，也被稱為ONX-0801和BCG945，有時被譯為艾曲塞（idetrexed），是一種新型的FRα靶向抑制劑，基于環戊喹唑啉。這種藥物與FRα結合后能夠特異性地進入癌細胞，破壞癌細胞并促進其死亡。

英國倫敦癌癥研究所，圖片來自網絡

艾曲塞是由英國倫敦癌癥研究所開發的抗癌藥，首次在卵巢癌等實體瘤的一期臨床試驗中亮相。在去年發表的《臨床癌癥研究》的一篇研究顯示，艾曲塞對卵巢癌有顯著的治療效果，包括對于鉑類化療耐藥的卵巢癌患者。由于FRα在90%的卵巢癌中異常表達，因此艾曲塞首個挑戰的癌種就是卵巢癌。

艾曲塞彰顯卓越治療潛力

最新公布的臨床試驗結果顯示，艾曲塞展現了明顯的治療潛力。這項試驗包括109名晚期癌癥患者，其中42人被分配到劑量遞增組，另外67人被劃入劑量擴展組。劑量遞增組可以幫助尋找藥物的最佳治療劑量，確定安全性；然后最佳治療劑量會被用于擴展組的更多的患者，以收集更多關于藥物安全性和初步療效的數據。

在劑量遞增組中，患者按照每平方體表面積1至6毫克的艾曲塞進行注射，每周進行一次治療。如果每兩周進行一次治療，則劑量將增加一倍，達到每平方體表面積2至12毫克。

艾曲塞的藥效學研究

注射艾曲塞后，我們可以觀察到藥物在腫瘤病灶中聚集。在安全性方面，每兩周一次，每次12毫克的艾曲塞用藥劑量對患者來說是基本可耐受的。常見的不良反應包括疲勞、惡心、腹瀉、咳嗽、貧血和肺炎。

在臨床前的試驗中，艾曲塞抑制癌細胞所需的濃度為600nmol/L，若每次注射的劑量為每平方體表面積12毫克，藥物能維持抑制癌細胞增殖的濃度達65小時。臨床試驗顯示，總體緩解率為21.9%，因此研究者決定在二期臨床試驗中選擇每兩周一次，每次每平方體表面積12毫克的艾曲塞。

艾曲塞的治療應答情況

FRα的表達量更高可能意味著艾曲塞的治療響應率也更高。值得一提的是，12名劑量遞增組中的高級別漿液性卵巢癌患者中，有4名患者療效明顯，治療應答率達36.4%。雖然劑量擴展組的應答率略低，但有部分患者在接受艾曲塞治療前已使用過FRα靶向抗體偶聯藥，并且已產生治療效果。即便是如此，她們也能從艾曲塞的治療獲益。

值得關注這款即將到來的抗癌藥

對于上面我們介紹的內容，大家只需要記得，一種新的針對FRα的抗癌藥物艾曲塞即將問世，其二期臨床試驗可能將在中國同步進行。鑒于FRα在多種實體瘤中都存在高表達，因此，對于已對靶向藥物和PD-1抑制劑產生耐藥性的患者來說，這種新藥物的臨床研究值得我們密切關注。

艾曲塞的首席研究員表示，艾曲塞治療效果可以與FRα抗體偶聯藥相媲美，對于卵巢癌有極大的治療潛力。不僅如此，如果艾曲塞與其他靶向藥物或PD-1抑制劑聯合應用，可能會產生更優的效果。我們將持續關注這個治療方向的最新進展，并及時向大家報道，也請大家關注我們最新的臨床試驗招募信息。

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