共話小肺，助力長存 | Jonathan W. Goldman教授亮相SCLC診治高峰論壇，深入解讀SCLC治療的國際前沿進展

SCLC約占所有肺癌的15%，與吸煙密切相關，有研究發現，僅8%的SCLC患者可能從不吸煙。SCLC的腫瘤細胞生長分數高、倍增時間快，且較早出現廣泛轉移，治療難度較高。SCLC發展迅速，常伴有咳嗽、氣短、咳血、體重下降、乏力、胸痛及上腔靜脈綜合征（SVC）等阻塞癥狀，也包括諸如椎體的骨轉移和腦轉移。更復雜的還會伴隨明顯的副腫瘤綜合征、內分泌癥狀，常見的如分泌異常綜合征（SIADH）和較為罕見的庫欣綜合征以及肢端肥大癥，同時也可能伴隨免疫和神經系統的副腫瘤綜合征，最著名的是Lambert-Eaton肌無力綜合征，以及其它更加罕見的癥狀。

Jonathan W. Goldman教授

對于SCLC能否及時被診斷，Jonathan W. Goldman教授介紹到，一項美國國家肺癌篩查試驗（NLST）旨在識別任何肺癌類型的高風險患者，并將每年低輻射劑量的CT與胸部X光的影像學診斷進行比較。通過這項試驗，研究者發現肺癌患者的死亡率得到顯著的改善，納入試驗的5萬多名患者中肺癌死亡率降低了20%。其中最為顯著的進步則是能夠提高非小細胞肺癌（NSCLC）的早期篩查率，同時也有利于其他心肺疾病的早期診斷。而對于SCLC，由于其生長速度較快，確診較為困難，大多數SCLC患者仍然是在出現癥狀或表現后確診的，難以通過篩查項目更早地確診，因此SCLC在放射篩查方面仍面臨著巨大挑戰。

目前已有幾種血清篩查技術正在開展研究中，即DNA甲基化、自身抗體檢測和miRNA特征識別，研究發現它們具有合理的敏感性和特異性，陰性預測值（NPV）接近98%，雖尚未達到用作篩查工具的水平，但還有更多相關研究正在進行中，期待取得令人滿意的結果。關于可監測疾病復發的血清工具，現在主要是醫學影像技術，患者通常約三個月行一次CT檢測，化療/放療后的前幾年需持續監測。此外，腫瘤微小殘留病灶（MRD）檢測的標桿技術——Sianatera在NSCLC中已經開展了諸多研究，SCLC也將是其潛在的應用領域。

對于SCLC的治療，Jonathan W. Goldman教授首先回顧了局限期SCLC（LS-SCLC）的同步放化療療效，在治療的前兩個周期采用鉑類-依托泊苷聯合放療，可為患者帶來有效的獲益。Jonathan W. Goldman教授跟蹤了一項25年前發布的研究，研究表明，相比每天進行一次放療的對照組，每天進行兩次放療的患者能夠獲得額外獲益，但其劑量和時間尚存在爭議。最近更新的CONVERT研究表明，兩種放療方案療效相似，一種是每日一次放療（2Gy/d，持續33天），一種是每日兩次放療（1.5Gy/d，持續15天）。在LS-SCLC患者進行同步放化療的情況下，兩種放療方案均有療效。

經過近幾十年的不斷探索，免疫治療聯合化療應用于廣泛期SCLC（ES-SCLC）的一線治療為患者帶來了突破性的生存獲益。IMpower133研究評估了依托泊苷+卡鉑聯合阿替利珠單抗作為一線治療的療效和安全性，研究發現，患者在接受化療治療的初期，無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）并未在曲線上體現出差別。但化療結束后，腫瘤應答率下降，此時使用阿替利珠單抗則有明顯改善，且所有不同亞型都有獲益，尤其是OS獲益，該方案的療效也進一步得到了后來CASPIAN研究的支持。

CASPIAN研究設計了三個研究組，依托泊苷+順鉑/卡鉑（EP）組，對比度伐利尤單抗聯合EP組，或度伐利尤單抗+替西木單抗聯合EP組，均允許使用預防性腦照射（PCI）。度伐利尤單抗聯合EP組與單純EP組的對比曲線中可發現，度伐利尤單抗聯合化療有顯著獲益，且大約1/5的患者，在24個月后可繼續獲益，但尚無跡象表明在此基礎上增加替西木單抗可帶來明顯獲益。

Keynote-604研究與上述兩項研究類似，雖然并未達到OS的獲益，但總的來說，這三項研究相互支持，并證實度伐利尤單抗或阿替利珠單抗聯合化療是ES-SCLC的重要治療方案，目前度伐利尤單抗和阿替利珠單抗聯合化療均已獲批相應適應癥，為ES-SCLC患者帶來顯著臨床獲益。

根據關鍵轉錄調控因子的表達水平，可將SCLC分為四種分子亞型，分別進行針對性治療。最大的SCLC亞型被稱為SCLC-A型，以高BCL2和高DLL3為特征，其他較小的亞型：SCLC-N型，SCLC-Y型和SCLC-P型也有各自的特征，可以根據明確的分子表達來識別。

如何將上述概念引入到治療和開發中是研究者面對的挑戰，PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點抑制劑可通過雙抗或單抗藥物偶聯物或CART進行針對性治療，已有眾多相關研究正在開展中。另外，受體酪氨酸激酶靶點，以及與細胞周期或DNA損傷反應的相關靶點，如PARP、CHK1、WEE1、AURKA激酶也較為常見，此外還有表觀遺傳學上的靶點，可嘗試將這些新療法引入SCLC亞型中進行治療。例如，在SCLC-A型中，CHK1、WEE1、AURKA激酶表達量最高；AURKA激酶抑制劑或Myc抑制劑可能靶向SCLC-N型；PARP抑制劑主要靶向SCLC-P型；SCLC-Y型是炎癥型，也是免疫療法可能帶來特別獲益的領域，但還需更多證據支持。

PARP抑制劑是目前看來具有很大潛力的療法，可能與SCLC的高有絲分裂率和PARP抑制劑具有DNA修復損傷機制有關。而且，SCLC是PARP表達水平上調最高的腫瘤亞型之一，因此，無論是通過PARP抑制還是PARP捕獲，都可能為患者帶來獲益。他拉唑帕尼是一種與PARP抑制劑聯合應用的單一藥物，用于SCLC患者的應答率約為10%，暫時不足以應用于臨床研究，但提示思考方向有臨床意義。Jonathan W. Goldman教授的團隊采用他拉唑帕尼聯合替莫唑胺的研究，研究結果令人興奮，第一批患者數據顯示，部分緩解率接近40%，其中部分患者腫瘤緩解時間明顯超過1年，提示該方案對于SCLC的治療具有巨大的潛在價值。

SCLC的早期篩查目前仍存在諸多困難，但早診斷、早治療仍是SCLC患者提高生存期的重要手段。在治療上，無論是LS-SCLC還是ES-SCLC，治療方案一直在不斷精細化、規范化，雖然SCLC患者的生存期仍未達到預期，但新的藥物、技術、精準治療手段正在不斷開發中，相信通過研究者和臨床工作者的共同努力和不懈探索，SCLC實現長生存未來可期。