ASCO環球前獻 | 中國學者牽頭研究壓軸亮相轉移性肺癌口頭報告

一年一度的腫瘤界學術盛會2023年ASCO年會于6月2日~6月6日在美國芝加哥火熱召開。美國當地時間6月6日，轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）專場公布多項重磅研究進展。廣東省人民醫院吳一龍教授、北京協和醫院王孟昭教授、湖南省腫瘤醫院鄔麟教授分別以口頭匯報形式公布III期EVEREST研究、舒沃替尼關鍵性研究結果、CHOICE-01總生存期結果。此外，TROPION-Lung02研究公布新型ADC＋免疫用于一線治療初步療效；III期LUNAR研究達到主要終點，肺癌領域首創電場療法驚艷亮相。一起來看下轉移性肺癌領域這5項重磅研究。

第四代新型EGFR-TKI III期研究結果強勢出爐，一線治療腦轉移EGFR敏感突變NSCLC達到PFS主要終點，顱內ORR達71.4%！

背景：50%以上EGFR敏感突變NSCLC患者疾病進程中可能發生中樞神經系統（CNS）轉移，預后較差，這部分患者有較大治療需求，亟需開發顱內活性更好的EGFR-TKI，目前已獲批EGFR-TKI具有不同血腦屏障（BBB）穿透力，Kpuu,csf值從0.066到0.29不等。已有EGFR-TKI顯示出有希望的顱內抗腫瘤活性，但研究證據有一定局限性，包括證據主要來自亞組分析、單臂研究及回顧性研究等原因。Zorifertinib（AZD3759）是一種有效、口服EGFR-TKI，經特殊設計后BBB穿透力較高，Kpuu,csf值達到1.11，既往I/II期研究顯示出良好的全身抗腫瘤活性和顱內活性。2023 ASCO年會上，吳一龍教授口頭匯報了該研究結果。

方法：EVEREST是一項開放標簽、多中心、隨機對照III期研究，旨在評估Zorifertinib 對比第一代EGFR-TKI一線治療EGFR敏感突變（L858R突變和/或19外顯子缺失）轉移性NSCLC伴CNS患者的療效和安全性。入組患者按 1:1比例隨機分配接受Zorifertinib（200mg，每日兩次）或第一代 EGFR-TKI（對照組，吉非替尼250mg或厄洛替尼 150mg，每日一次）。主要終點是根據 RECIST 1.1由盲法獨立中央審查（BICR）評估的無進展生存期（PFS）。

研究設計

結果：2019年2月1日至2021年1月12日期間，439例患者被隨機分組，分別有220例和219例患者分配至Zorifertinib和對照組。

基線特征

2022年7月12日數據截止時，兩組的中位隨訪時間均為20.4個月。與對照組（6.9個月）相比，Zorifertinib組的中位PFS明顯更優（9.6個月）（HR=0.719，95% CI 0.580–0.893，P=0.0024）。亞組分析顯示出Zorifertinib組的一致獲益，包括EGFR L858R突變亞組和具有較高顱內腫瘤負荷亞組。

主要終點PFS

PFS亞組分析

與對照組相比，Zorifertinib組的顱內（IC）PFS明顯更優，BICR/研究者評估兩組的中位IC PFS分別為15.2個月 vs 8.3個月（HR=0.467，P＜0.0001），17.9個月 vs 11.1個月（HR=0.627，P=0.0018）。

IC PFS分析

Zorifertinib和對照組的客觀緩解率（ORR）分別為68.6% vs 58.4%（BICR評估）、71.4% vs 64.8%（研究者評估）（P=0.027）。與對照組相比，Zorifertinib組的中位緩解持續時間（DoR）有延長趨勢（8.2個月vs 6.8個月，P=0.0997）（BICR評估）。

療效分析

Zorifertinib和對照組的顱內ORR分別為75%% vs 64.2%（BICR評估）、75.6% vs 62.3%（研究者評估）（P=0.027）。與對照組相比，Zorifertinib組的中位DoR有延長趨勢（12.4個月vs 7.0個月，P=0.0009）（BICR評估）。

顱內療效分析

EGFR T790M突變是最常見獲得性耐藥突變。

探索性分析

兩組間任何級別治療相關不良事件（TRAE）發生率相似（97.7% vs 94.0%）。兩組中3級TRAE發生率分別為63.2%和17.4%。主要TRAE為皮膚和皮下組織事件、胃腸道系統事件和肝功能異常。

結論：EVEREST是針對具有未滿足臨床需求EGFR敏感突變伴CNS轉移NSCLC患者的首項研究。與第一代EGFR-TKIs相比，一線Zorifertinib顯示出優越的全身抗腫瘤活性和顱內活性，明顯延長這部分患者PFS和IC PFS。安全性與預期一致，未發現新的不良事件。Zorifertinib是伴CNS轉移EGFR敏感突變轉移性NSCLC患者的新型、一線治療選擇。臨床試驗信息：NCT03653546。

關鍵性WU-KONG6：Sunvozertinib 用于經治EGFR exon20ins ORR達60.8%

背景：Sunvozertinib（DZD9008）是一種經過合理設計的選擇性、不可逆EGFR外顯子20插入突變（exon20ins）抑制劑，對野生型EGFR有選擇性。基于Sunvozertinib早期研究的良好結果，FDA和CDE授予其突破性療法認定，并有兩項單臂關鍵性研究正在中國（WU-KONG6）和其他地區（WU-KONG1）開展。2023年ASCO大會上，王孟昭教授口頭匯報WU-KONG6研究結果——Sunvozertinib用于經治EGFR exon20ins晚期NSCLC患者的首項關鍵研究。今年ASCO大會上，有兩項研究（摘要9073和9103）顯示，Sunvozertinib在晚期初治exon20ins NSCLC患者和EGFR-TKI治療失敗EGFR敏感突變晚期NSCLC患者中均顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。

方法：WU-KONG6（NCT05712902 和 CTR20211009）是一項II期、多中心關鍵性研究，納入含鉑化療后進展EGFR exon20ins 晚期NSCLC患者，由當地或中心實驗室檢測腫瘤組織EGFR exon20ins狀態。主要終點是由盲態獨立中央審查（BICR）評估的ORR，關鍵次要終點包括緩解持續時間（DoR）。入組患者每天一次接受Sunvozertinib（300mg），直至達到停藥標準。

研究設計

結果：2021年7月19日至2022年5月6日期間，共104例中國患者納入WU-KONG6研究。療效分析納入97例患者，EGFR exon20ins狀態由中心實驗室評估確認。共有30種不同EGFR exon20ins亞型。中位年齡為58歲，59.8%患者（58/97）為女性，95.9%患者（93/97）為腺癌，95.9%患者（93/97）入組研究時有轉移性疾病，32%患者（31/97）基線時有腦轉移， 中位既往治療線數為2。

基線特征和治療史

2022年10月17日數據截止時，IRC評估的ORR為60.8%（59/97），研究達到主要終點。在基線腦轉移患者中，ORR為48.5%（15/31）。無論年齡、性別、吸煙狀況、既往治療方案、既往腫瘤免疫療法、突變亞型和基線腦轉移情況，均觀察到抗腫瘤療效。

療效分析

ORR亞組分析

數據截止時，中位治療持續時間為7個月，最常治療持續時間達19.2個月。自開始應答的中位隨訪時間為5.6個月，64.4%應答者（38/59）仍在緩解，最長DoR超過11.2個月，中位DoR尚未達到。安全性分析人群納入104例患者。最常見治療緊急不良事件（TEAE）與既往報道相似，也與其他EGFR抑制劑相似。大多數 TEAE為1級或2級，臨床上可控。

結論：關鍵性WU-KONG6研究顯示，Sunvozertinib在含鉑化療治療進展的EGFR exon20ins晚期NSCLC患者中顯示出有臨床意義的抗腫瘤活性，且耐受性良好。Sunvozertinib是這部分患者的潛在治療選擇。目前一項III期多中心、隨機對照WU-KONG28研究正在開展中，旨在評估Sunvozertinib對比化療用于EGFR exon20ins患者一線治療的療效。

CHOICE-01最終總生存期（OS）結果出爐：中位OS達23.8個月

背景：CHOICE-01研究（NCT03856411）最終PFS分析中，與單獨化療相比，特瑞普利單抗聯合化療一線治療晚期NSCLC患者可明顯改善PFS和OS。2023年ASCO大會上，鄔麟教授口頭匯報了CHOICE-01最終OS結果。

方法：無EGFR/ALK突變初治晚期 NSCLC 患者（n=465）按2:1比例隨機分配接受特瑞普利單抗240mg（n=309）或安慰劑（n=156）聯合化療（4~6個周期），后續給予特瑞普利單抗或安慰劑維持治療+標準治療，直至疾病進展或出現無法耐受毒性或完成2年治療計劃。安慰劑組患者疾病進展時可交叉接受特瑞普利單抗治療。主要終點是PFS。次要終點包括OS和安全性。

結果：2022年8月31日數據截止時，中位隨訪時間為19.4個月。與安慰劑組相比，特瑞普利單抗組的OS顯著改善（HR=0.73，P=0.0108），兩組的中位OS分別為23.8個月和17.0 個月，兩組的3年OS率分別為32.5%和18.4%。

最終OS分析

在所有PD-L1表達亞組均觀察到特瑞普利單抗組OS的一致獲益。非鱗狀NSCLC患者OS獲益更大（HR=0.49 95%CI：0.36-0.70），兩組的中位OS分別是27.8個月vs 15.9個月。鱗狀亞組中，兩組的中位OS分別為19.6個月vs 18.1個月，鱗狀NSCLC亞組交叉率高達70%。

非鱗狀NSCLC亞組OS分析

自中期報分析后，未發現新的安全性事件。兩組的3級不良事件（AE）發生率類似，分別為78.9%和82.1%。兩組中，導致藥物停用的AE發生率分別為15.3% vs 3.2%，致命性 AE發生率分別為5.5% vs 2.6%，免疫相關（irAE）發生率分別為50.6% vs 21.2%。

組織樣本或血漿ctDNA樣本用于基因組分析，結果顯示，高水平腫瘤突變負荷與特瑞普利單抗組更優FPS相關。全外顯子組測序結果表明，FAK-PI3K-Akt通路、IL-7信號通路相關突變患者可從特瑞普利單抗中取得更好OS獲益。此外，研究發現，C3D1時血漿ctDNA樣本清除率可能是OS的潛在預測因子。

療效相關信號通路分析

安全性分析

結論：特瑞普利單抗＋化療可明顯改善晚期NSCLC患者OS，且安全性可控。結果支持特瑞普利單抗聯合化療是無EGFR/ALK突變晚期NSCLC患者的一線治療選擇。臨床試驗信息：NCT03856411。

TROPION-Lung02：新型ADC聯合免疫療法，ORR達57%

背景：一線免疫療法±化療可改善患者OS，但大多數晚期NSCLC患者最終會發生疾病進展，因此需要新型治療策略。Dato-DXd是一種抗體藥物偶聯物（ADC），通過可裂解連接子由人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體和拓撲異構酶 I 抑制劑有效載荷組成。Dato-DXd在經多線治療的晚期NSCLC患者中顯示出令人鼓舞的療效和可控的安全性。臨床前研究顯示，Dato-DXd +免疫療法對比單藥顯示出更強的抗腫瘤活性。

方法：TROPION-Lung02（NCT04526691）是一項全球、1b 期劑量遞增和擴展研究，旨在評估Dato-DXd（4或6 mg/kg）+帕博利珠單抗（200mg）±Pt-CT（順鉑75 mg/m2 或卡鉑AUC 5）。遞增隊列晚期患者既往接受過≤2線治療。擴展隊列患者為初治患者（接受Dato-DXd+帕博利珠單抗既往接受過≤含鉑治療）。主要終點是安全性和耐受性，包括劑量限制性毒性（DLT）。次要終點包括療效、藥代動力學和免疫原性。

研究設計

結果：2023年4月7日數據截止時，136例患者接受治療。所有隊列都符合DLT標準并進入劑量遞增階段。中位年齡為65歲。

基線特征

數據截止時，雙藥組和三藥組分別有36%和46%患者仍在接受治療。一線Dato-DXd+帕博利珠單抗雙藥和Dato-DXd+帕博利珠單抗+Pt-CT三聯療法的ORR分別為50%和57%，疾病控制率（DCR）均為91%。雙藥和三藥聯合用于任何治療線數的ORR分別為38%和49%，DCR分別為84%和87%，中位緩解持續時間均未達到。雙藥和三藥組的中位PFS分別為8.3個月和7.8個月。

療效分析

最常見發生任何級別治療緊急不良事件（TEAE）為口腔炎、惡心、貧血、疲勞。雙藥組和三藥組3級及以上TEAE發生率分別為53%和76%，嚴重TEAR發生率分別為31%和40%。

安全性分析

結論：Dato-DXd+帕博利珠單抗±Pt-CT用于晚期NSCLC患者一線或二線及以上治療時，顯示出較好的安全性和抗腫瘤活性。目前正在開展III期TROPION-Lung07和08研究，以進一步探索Dato-DXd+帕博利珠單抗±Pt-CT用于晚期NSCLC一線的療效。

肺癌領域新秀：III期LUNAR研究達到主要終點，電場療法二線治療明顯延長經治患者OS

背景：TTFields是破壞腫瘤細胞活力對癌細胞活力至關重要的過程的電場。TTFields是一種已獲FDA批準用于膠質母細胞瘤和間皮瘤的無創便攜式設備。臨床前研究顯示，TTFields 通過破壞有絲分裂和后續誘導免疫原性細胞死亡來增強抗腫瘤免疫反應。此外，TTFields顯示出與紫杉烷類、免疫檢查點抑制劑（ICI）的協同作用。III期全球隨機LUNAR研究 （NCT02973789）旨在評估TTFields+標準療法（SOC）（研究者選擇的ICI或多西他賽）在既往經治轉移性NSCLC患者中的療效。

機制圖

方法：研究納入鉑類治療（允許之前使用ICI）經治、ECOG PS≤2轉移性NSCLC 成人患者，并按1:1比例隨機分配至TTFields+SOC組或SOC組。患者持續接受TTFields治療（150 kHz），直至疾病進展或出現耐受的毒性。主要終點是OS。關鍵次要終點是既往接受ICI和多西他賽（DTX）亞組的OS。其他次要終點包括PFS和不良事件（AE）。

研究設計

結果：2017年2月至2021年11月期間，共納入276例患者，并被隨機分配接受 TTFields+ SOC（n=137）或SOC（n=139）治療。兩組基線特征均衡。

基線特征

數據截至時中位隨訪時間為10個月，TTFields組和SOC組的中位治療暴露時間分別為14.6個月和10.3個月。ITT人群中，與SOC相比，TTFields+SOC顯著延長OS，TTFields組和SOC組的中位OS分別為13.2個月和9.9個月（HR=0.74，P=0.035）。兩組的1年生存率分別為53%和42%，3年OS率分別為18%和7%。

OS結果

在接受ICI治療的患者（n=134）中，與單獨ICI相比，TTFields聯合組顯著改善OS，兩組的中位OS分別為18.5個月和10.6個月（HR=0.63，95% CI 0.41–0.96，P=0.03）。在DTX亞組 （n=142）中，與單獨化療相比，TTFields聯合組的中位OS數值上更高，兩組中位OS分別為11.1個月和8.9個月（HR=0.87，95%CI 0.60–1.26，P=0.28）。

ICI和化療組OS結果

不同組織學亞型OS結果

TTFields組和SOC組的中位PFS分別為4.8個月和4.1個月（HR=0.87；95%CI 0.67–1.14）。

兩組的AE發生率類似（97% vs 91%），TTFields相關AE發生率為71%，大多數為1級和2級局部皮膚刺激，8例患者出現3級AE（6%）。無4級不良事件，也沒有TTFields死亡事件發生。

安全性分析

結論：III期LUNAR研究達到主要終點，TTFields療法可顯著延長含鉑治療失敗后轉移性NSCLC患者OS，幾乎未發生與設備相關高級別AE。這項III期研究支持，TTFields可考慮作為轉移性NSCLC患者二線標準治療的組成部分。臨床試驗信息：NCT02973789。