癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網膽管癌是一種臨床異質性強、生存預后極差的惡性腫瘤，化療（GP方案）聯合靶向或免疫方案為指南推薦的晚期膽管癌患者治療首選。但腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT）等并發癥的出現可能嚴重影響腫瘤治療進程。如何有效管理CTIT，保障患者順利接受腫瘤治療是目前臨床探索熱點方向之一。
本期由中山大學附屬第三醫院盧麗娟醫師分享一例肝門部膽管癌患者治療期間出現CTIT的診療情況，中山大學附屬第三醫院陳展洪教授進行精彩點評，醫脈通特別整理，期待為CTIT臨床治療提供參考。
盧麗娟 醫學博士
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中山大學附屬第三醫院腫瘤內科醫師
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廣東省腫瘤診療技術轉化專業委員會 委員
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廣東省器官醫學與技術學會腫瘤精準醫學專業委員會 委員
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主要研究方向為腫瘤的免疫治療，在Nature Communications, Frontiers in Immunology，Journal of Virology等國際學術期刊上發表多篇論著，主持國家自然科學基金青年項目1項及省市級課題2項
一般資料：患者男，54歲。
主訴：膽管細胞癌綜合治療1年余。
現病史：2021年8月因“身目黃染伴尿黃、納差1周余”就診我院感染科，2021年8月底上腹部MR：肝門部軟組織病灶，膽管細胞癌待排；MRCP：病變累及肝總管、左肝管/S1 L膽管/S4膽管/S2+S3膽管/S2膽管/S3膽管、右肝管/右前葉膽管/右后葉膽管/S1 R膽管，并肝內膽管梗阻性擴張；肝實質異常灌注；肝門部稍大淋巴結。AST 329 U/L，ALT 552 U/L，總膽紅素 83.1 μmol/L，直接膽紅素53.5 μmol/L，間接膽紅素 29.6 μmol/L，CA199 618.04 U/mL。同年9月行經皮經肝膽道引流管植入術 (PTCD)，排除手術禁忌后行剖腹探查+肝門部膽管癌根治+左半肝切除+尾狀葉切除+膽管整形+膽囊切除+右肝管空腸Rou-en-y吻合術，術后病理提示肝門部中分化膽管細胞癌免疫組化結果：Hep（-），PCEA（+），CK7（+），CK19（+），Glypican-3（-），Ki-67（約10%+），CD34（-），HBsAg（-）。同年12月，MR顯示復發，腫瘤轉移，為進一步診治就診我院。
MR，磁共振；MRCP，磁共振胰膽管造影；AST，谷草轉氨酶；ALT，谷丙轉氨酶
既往史及其他：20余年前膽囊炎病史，莫西沙星過敏史
否認家族史
ECOG評分1分，NRS評分0分，全身淺表淋巴結未觸及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，心律齊，各瓣膜區未聞及心臟雜音，腹軟，可見手術瘢痕，愈合可，全腹無壓痛和反跳痛，未觸及腫塊，肝脾肋下未捫及，移動性濁音陰性，腸鳴音正常，雙下肢無水腫。
影像學檢查
2021年9月，PET-CT顯示肝門部病灶（見圖1）。
圖1 PET-CT結果
2021年12月，MR顯示肝臟復發病灶，腸系膜淋巴結考慮轉移（見圖2）。
圖2 MR結果
血液學檢查
2021年12月，白細胞5.54×10?/L，血紅蛋白110g/L，血小板190×10?/L，谷丙轉氨酶 21U/L，谷草轉氨酶 25U/L，血肌酐69μmol/L，凝血酶原時間 13.2s，活化部分凝血活酶時間39.7s。
肝門膽管惡性腫瘤（術后復發，IV期，肝繼發惡性腫瘤）；膽囊切除術后狀態
2021年12月至2022年2月
予以“度伐利尤單抗+GP+侖伐替尼”方案治療，療效評價SD。
2022年3月
于我院行超聲引導下肝腫物微波消融術，術后出現發熱，考慮膽道感染，予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、美羅培南抗感染治療后好轉。
2022年5月至2023年1月
行“度伐利尤單抗+吉西他濱”維持治療，期間每2-3月復查，療效評價均為SD。
2023年1月底
復查CA199 269.58U/mL，考慮生化復發。重啟“度伐利尤單抗+GP+侖伐替尼”方案強化治療。后出現II級血小板減少，行rhTPO 15000U qd治療3日，血小板進一步下降，最低 22×10?/L，予rhTPO 聯合海曲泊帕 7.5mg qd治療后血小板逐步恢復，1周后恢復正常，按時行第二程強化治療。
腫瘤治療過程中相關指標變化如圖3所示。
圖3 腫瘤本病治療過程CA199變化情況
2023年1月底患者復發，重啟“度伐利尤單抗+GP+侖伐替尼”治療，出現II級血小板減少。給予rhTPO 15000U qd治療3天，血小板進一步下降，最低降至22×10?/L。后予以海曲泊帕7.5mg qd聯合rhTPO治療，血小板逐步恢復，1周后恢復正常，按時行第二療程抗腫瘤強化治療。
圖4 患者CTIT治療過程血小板計數變化情況
膽管癌一直是威脅人類生命的嚴重疾病之一。近年來，膽管癌的治療策略進展迅速，其中三聯四藥方案綜合使用了侖伐替尼+ICI+化療方案，給患者帶來了更好的生存獲益，但其引發的不良反應如血液學毒性等仍需我們重點關注，因此使用此種方案需要臨床醫生全面評估其基礎疾病、骨髓功能和社會心理因素等，制定個體化治療方案，并在治療過程中密切監測治療相關毒副作用。
本例患者初診為膽管細胞癌，術后短期內即肝臟復發。根據中國臨床腫瘤學會（CSCO）膽道惡性腫瘤指南推薦，自2021年底開始給予患者“度伐利尤單抗+GP+侖伐替尼”一線治療4個療程，之后進行“度伐利尤單抗+吉西他濱”維持治療，期間患者療效評估為SD。但好景不長，2023年1月，患者復查CA199 269.58U/mL，提示復發，使用原方案再次強化治療。
該患者在抗腫瘤治療過程中出現血小板減少癥，予以rhTPO后效果不佳，嚴重時血小板計數低至22×10?/L。因該患者面臨腫瘤全面復發風險，為保證該患者能夠按時接受治療，保證臨床獲益最大化，遂予以海曲泊帕聯合rhTPO進行治療。既往研究顯示，5mg海曲泊帕聯合rhTPO治療重度CTIT患者中位恢復時間為6.5天，較rhTPO單藥縮短三天1，且在作用機制上，海曲泊帕與rhTPO藥物發揮協同作用2。聯合治療后，血小板計數穩步上升，并在一周后恢復正常，且患者用藥體驗良好，期間肝腎功能正常，無心功能異常表現，保障了腫瘤后續治療如期、順利進行。
海曲泊帕是我國恒瑞醫藥公司自主研發的1類新藥，改構升級后具有更佳的活性及安全性，海曲泊帕單藥或海曲泊帕聯合rhTPO治療CTIT已被納入2023年《中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南》Ⅱ級推薦，為CTIT患者提供了新的治療選擇。
中山大學附屬第三醫院腫瘤內科
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科室副主任；副主任醫師、醫學博士，碩士研究生導師
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中國初級衛生保健基金會消化腫瘤專業委員會常務委員；
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廣東省醫學會腫瘤學分會生物標志學組副組長；
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廣東省臨床醫學學會頭頸腫瘤綜合治療專委會副主任委員；
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廣東省器官醫學與技術學會重癥腫瘤學專委會副主任委員；
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廣東省精準醫學應用學會腫瘤綜合治療分會副主任委員；
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廣東省器官醫學與技術學會腫瘤精準專委會副主任委員；
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廣州抗癌協會腫瘤化療專業委員會副主任委員；
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廣東省抗癌協會大腸癌專委會青委會常務委員；
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廣東省基層醫藥學會腫瘤多學科綜合診治專委會肝癌學組副組長；
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廣東省臨床醫學學會肝癌與肝轉移瘤專委會常務委員；
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廣東省藥學會第一屆肝膽腫瘤多學科綜合治療專委會常務委員；
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廣東省器官醫學與技術學會肝癌多學科綜合治療專委會常務委員；
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廣東省基層醫藥學會肺癌專委會常務委員；
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廣東省健康管理學會胸部腫瘤及肺結節專委會常務委員；
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具有扎實的內科學及腫瘤內科學基礎，對irAE十分感興趣，主要研究方向為肝癌、腸癌、胃癌、食管癌、膽管癌、肺癌及irAE的藥物治療。
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在Theranostics、JECCR、NPJ precision oncology等雜志發表SCI論著10余篇，他引次數1516次，H指數20；大于10分論著3篇；發表ASCO、ASCO GI、IDDF及MASCC/ISOO 摘要/壁報17篇。主持廣東省自然科學基金1項，參與多項廣東省自然科學基金項目、廣東省科技計劃項目、廣州市科技計劃項目等多項課題。
醫脈通：依您看，本例患者治療過程中出現CTIT的原因有哪些？患者升血小板治療的目的是什么？
陳展洪教授：腫瘤患者發生CTIT的致病因素非常復雜。就本例膽管癌患者而言，涉及患者抗腫瘤治療以及腫瘤本身。
抗腫瘤治療方面，該例患者接受度伐利尤單抗聯合侖伐替尼、吉西他濱和順鉑方案治療。有研究顯示吉西他濱和鉑類藥物化療后3個月內CTIT發生率分別為14.8%和13.5%3，這可能與化療藥物引起骨髓抑制影響血小板生成、引起血小板破壞增加等多種機制有關。侖伐替尼是一種多靶點受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，臨床研究顯示該藥治療組常見≥3級不良反應事件（≥5%）包括血小板計數降低?，具體機制需進一步探索。免疫檢查點抑制劑治療相關≥3級血小板減少癥發生率為8.6%?，其引發CTIT的機制尚不清楚，可能與活化的T細胞及免疫檢查點的潛在清除有關。腫瘤本身方面，該例患者診斷為肝門膽管細胞癌，膽管癌手術后肝臟復發，而肝臟能夠合成血小板生成的主要生理調節因子——血小板生成素（TPO），因此，肝細胞損傷后TPO合成受阻也會導致患者出現血小板降低。
CTIT可能增加出血風險、延長住院時間、延誤腫瘤治療、增加醫療費用、影響預后生存，嚴重時可導致患者死亡。為保證本例患者抗腫瘤治療能夠按時進行，升血小板治療勢在必行。在后續治療過程中，該患者仍有發生CTIT的風險，因此應持續關注患者血小板水平，避免因血小板減少影響預后。從該角度出發，海曲泊帕聯合rhTPO方案為臨床提供了新的診療思路，值得借鑒；而且在海曲泊帕用藥期間沒有任何不良反應，提示海曲泊帕安全性良好，是臨床醫生的好幫手。
醫脈通：本例患者在接受升血小板治療時，PLT計數達到144×10?/L，是否會存在發生血栓的風險？
陳展洪教授：腫瘤患者是高凝狀態和靜脈血栓栓塞癥（VTE）的高風險人群，在治療過程中需警惕血栓風險。研究指出，腫瘤患者發生VTE的風險比非腫瘤患者高4-7倍，高齡、肥胖以及遺傳等因素也是VTE發生的高危因素?。
本例患者為中年男性，血栓發生風險不是太高。在治療時，一方面應用了對血小板活化影響相對較小的TPO-RA海曲泊帕，該藥長期臨床研究數據顯示526位患者僅0.6%（3例）發生血栓相關事件，且與藥物或PLT沒有明確相關性?；另一方面在升板治療中對PLT密切監測及時進行劑量調整，有效的預防了血栓栓塞并發癥，實現了安全高效的升板治療。患者在血小板達到144×10?/L時按時開始第2療程的GP方案+倫伐替尼+度伐利尤單抗治療，患者血小板沒有進一步上升，進一步減少了血栓的風險。
醫脈通：結合本病例診療經過，談談新一代TPO-RA藥物海曲泊帕為CTIT患者治療帶來的啟發？未來該藥在CTIT治療領域的應用前景如何？
陳展洪教授：海曲泊帕可在多種臨床情境下有效提升血小板水平，在CTIT領域具有良好的應用前景，并作為唯一一個TPO-RA類藥物獲得2023年《中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南》Ⅱ級推薦用于CTIT的防與治。
在CTIT患者的治療上，一項多中心隨機對照Ⅱ期臨床研究結果顯示，海曲泊帕（起始劑量7.5mg/d）可顯著提高實體瘤CIT患者的治療有效率（60.7% vs. 12.9%，P=0.0001），且患者耐受性良好?。另一項真實世界數據表明，海曲泊帕5mg/d聯合rhTPO治療7天內應答率顯著優于rhTPO單藥（75% vs 30%；P<0.05）,且兩組中位治療時間存在顯著差異（6.5天 vs 9.5天；P<0.001），海曲泊帕聯合治療可更快且更有效地提升血小板水平，而不增加安全性顧慮1。目前海曲泊帕在CTIT患者中的III期臨床研究正在進行中，結果讓我們拭目以待。
在CTIT患者的預防上，全國多中心隨機對照研究表明，海曲泊帕（7.5mg/d）預防治療組72%的患者完成2個連續化療周期且未因血小板減少導致化療方案調整，同時未使用升血小板救援治療?；另一項前瞻性真實世界研究結果顯示，化療結束后預防性口服海曲泊帕（7.5mg/d），所有患者血小板計數在第10天均維持正常水平（≥100×10?/L），且整體安全性可控?。
此外，海曲泊帕作為口服制劑，能夠減少患者因注射而往返醫院的頻率，提升患者依從性，也有利于緩解醫療資源壓力。在當前日益重視腫瘤患者院外管理的背景下，海曲泊帕口服的優勢也將愈加凸顯。
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