近50%的腫瘤患者都會出現，TP53突變意味著是什么？

癌癥是一種多因素疾病，遺傳因素在其中扮演著重要的角色，許多癌癥都與一些特定基因的突變有關。隨著基因檢測技術的發展，越來越多的人通過二代測序了解自己的基因突變情況，當腫瘤患者接受基因檢測時，發現TP53基因存在突變的情況也時有發生。那么，腫瘤患者基因檢測發現TP53突變，意味著什么呢？讓我們來一起了解。

為什么越來越多的患者被發現TP53突變？

這主要是因為以二代測序為代表的多基因檢測技術得到發展和普及。腫瘤的發生和發展往往涉及多個基因的異常，以往進行單基因檢測無法全面了解這些基因異常，而現在則發現這樣的情況非常普遍。例如在非小細胞肺癌中，約80%的病例存在多個基因遺傳異常，其中TP53基因就是最常見的共突變。

什么是TP53基因？有什么作用？

TP53基因是細胞內一種重要的抑癌基因，位于人類17號染色體上，編碼一種名為p53的蛋白質。

“抑癌基因”，顧名思義，就是這種基因的存在對抑制癌癥的發生發展有重要作用。我們的身體由數萬億個細胞組成，細胞通過分裂來完成生長或替換死亡的細胞。但這個過程需要被嚴格控制，否則細胞失控的生長和分裂，就會形成癌癥。

TP53基因就是細胞內負責控制細胞生長的基因之一，作為維持細胞基因穩定和完整的“衛士”，p53蛋白最重要的作用是確保細胞在正確的時間停止生長或死亡（這一過程被稱為細胞凋亡或程序性細胞死亡），以防止細胞癌變。

TP53突變會對人體產生哪些影響？

TP53基因發生突變時，如果細胞出現了DNA損傷，突變的TP53基因可能無法通過正常的p53信號通路來響應，從而可能導致這些受損細胞不受控制地生長和分裂。

除此之外，TP53突變還可能直接發揮促進癌細胞的作用。在正常情況下，p53蛋白并不會在人體內停留，而是和一種名為“MDM2”的酶結合之后迅速被降解。但TP53突變后產生的變異p53蛋白無法和MDM2結合降解而在細胞內積聚，這種變異蛋白是一種腫瘤促進因子，一方面發揮促進癌癥進展或耐藥的“功能增益”作用，另一方面還會誘發機體的自身免疫應答，產生p53自身抗體，如同多米諾骨牌一般，進一步摧毀p53蛋白的正常功能。

我目前患的癌癥是否與TP53突變有關？

TP53突變會遺傳嗎？

癌癥的發生往往是多種基因異常共同作用的結果。據研究表明，大約50%的惡性腫瘤都存在TP53突變，是腫瘤中最常見的突變基因。其中，96%的卵巢癌、54%的浸潤性乳腺癌、86%的小細胞肺癌以及75%的胰腺癌中發現TP53突變。

絕大部分的TP53突變是后天獲得的，突變只存在于體細胞中，不會遺傳給下一代。但也有少數的TP53突變屬于胚系突變，導致的常染色體顯性遺傳性疾病被稱為Li-Fraumeni綜合征（LFS）。

這種遺傳性疾病會大大增加多種癌癥的發生風險，其中最常見的癌癥類型包括骨癌、軟組織肉瘤、急性白血病、乳腺癌、腦癌和腎上腺腫瘤等，特別是在兒童和年輕人中。如果患者在45歲之前就患上了Li-Fraumeni綜合征相關譜系的腫瘤（乳腺癌除外），并且親屬也發生相似的情況，就要考慮Li-Fraumeni綜合征的可能性了，建議接受專業的遺傳咨詢。

存在TP53突變

會對癌癥的治療產生什么影響？

在很多腫瘤中，TP53突變都是癌癥預后不良的標志，也就是說，存在TP53突變的患者治療效果往往更差。但也有例外，盡管目前還缺乏充足的依據，但部分研究顯示，在某些癌癥中TP53突變可能與更好的免疫治療療效相關。

（一）對化療的影響

化療藥物發揮細胞毒性作用的機制之一，就是通過損傷細胞的DNA，進而誘導細胞凋亡。而TP53基因的活化對細胞凋亡通路起著至關重要的控制作用。順鉑、異環磷酰胺、依托泊苷、阿霉素、環磷酰胺、吉西他濱等藥物，以及放療，都會損傷DNA，從而激活TP53基因。TP53基因突變可能影響對某些化療的反應。

（二）對靶向治療的影響

靶向治療存在著原發性耐藥的局限，也就是使用靶向治療藥物后很快就出現耐藥，這種情況也可能與TP53突變有關。以非小細胞肺癌為例，中國非小細胞肺癌患者的TP53基因突變率為40%~50%，其中，EGFR與其他多個基因共突變的情況TP53共突變占55%~65%。

TP53基因外顯子8突變對應用一、二代TKI治療的EGFR突變非小細胞肺癌患者的預后有不良影響，單獨應用EGFR抑制劑治療的生存獲益有限。

（三）對免疫治療的影響

在某些癌癥中，TP53突變可能影響DNA損傷修復功能，從而增加腫瘤突變負荷，進而可能具有更好的免疫治療療效。例如，2018年《Clinicalcancer research》雜志發表的一項研究表明，如果肺腺癌患者不存在EGFR和STK11突變，但存在TP53突變，則患者往往使用PD-1單抗效果較好。

TP53突變可以用于

癌癥預后預測的分層嗎？

盡管TP53突變影響癌癥的預后已經是不爭的事實，但TP53突變卻很少用于患者的治療分層，或者用于治療方案指導。其中一個重要的原因的在，TP53突變的位置和類型都會對預后有不同的影響，而目前仍缺乏對TP53突變的統一分類標準。

一種分類是根據p53蛋白結構和功能的紊亂程度，將突變分為破壞性突變和非破壞性突變。破壞性突變可能導致完全或幾乎完全喪失p53蛋白的活性。相反，非破壞性突變可以保留p53蛋白的一些功能特性。

既往研究表明，破壞性TP53突變的頭頸部鱗狀細胞癌生存期明顯縮短，但在肺癌中則相反，非破壞性突變的患者預后更差。

總的來說，雖然TP53基因突變可能導致腫瘤治療變得更加困難，但是研究人員正在積極尋找針對TP53突變腫瘤的新型治療方法。這些新型治療方法將為腫瘤患者提供更多的治療選擇，并有望改善腫瘤治療的療效。相信隨著科學技術的不斷進步，我們將會有更多的有效手段來對抗癌癥，為患者帶來希望。

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